吕毅（？—1408年），河南江北等处行中书省汴梁路陈州项城县（今河南省项城县）人。明朝政治人物。
吕毅以济南卫百户跟从朱棣起兵，累功任都督佥事。与同官黄中充左右副将军，佐征南将军韩观镇守广西。之后跟随中将兵送故安南王孙陈天平归国，在抵达芹站时，陈天平被劫走，吕毅因事连坐被夺官。朱棣后免其罪，起用担任鹰扬将军，从张辅征讨安南胡季犛有功，掌管交阯都司事。永乐六年，其与叛军交兵时阵亡[1]。
