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地舒单抗

地舒单抗（通用名：denosumab，台湾商品名：Prolia（保骼丽）与 Xgeva（癌骨瓦））是一种人类单克隆抗体，用于治疗骨质疏松症、治疗其他疾病导致的骨质流失、骨骼转移、骨骼巨细胞瘤。[1][2]本药物由生技公司安进（Amgen）开发，属于RANKL抑制剂[3][1]，可以抑制蚀骨细胞的发育。低血钙是本药的禁忌症。最常见的副作用是四肢关节和肌肉疼痛。[4]

地舒单抗
地舒单抗注射液
单克隆抗体
种类完整抗体
目标RANK配体
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Prolia、Xgeva
其他名称AMG-162
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa610023
核准状况
怀孕分级
  • 澳: D
给药途径皮下注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度N/A
药物代谢蛋白酶解
识别信息
CAS号615258-40-7  checkY[NIH]
DrugBank
ChemSpider
  • none
UNII
KEGG
ChEMBL
化学信息
化学式C6404H9912N1724O2004S50
摩尔质量144,722.80 g·mol−1

适应症

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Denosumab用于患有骨质疏松症而有高风险发生骨折者、因某些药物导致骨质流失者、癌症发生骨骼转移者。[5]

癌症

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2012年的一项整合分析发现，地诺单抗在降低癌症患者骨折风险方面优于安慰剂、唑来膦酸（zoledronic acid）和帕米膦酸（pamidronate）。[6]

骨质疏松症

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对于停经后的骨质疏松症患者，它降低了骨折的风险，但增加了感染的风险。[7] 2013年的一项回顾研究认为本药物是合理的治疗，[8] 而2017年的一项回顾研究则未发现男性受益。[9]

副作用

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最常见的副作用是手臂或腿部的关节和肌肉疼痛。[4]此外，下述状况的风险增加：感染（例如蜂窝组织炎）、低血钙、过敏性反应、颌骨骨坏死和非典型股骨骨折。[10]另一个试验显示，由于皮肤感染，湿疹与住院率显着增加。[11]有人认为使用denosumab治疗时，感染的增加可能与RANKL在免疫系统的作用有关；[12] 辅助型T细胞表现RANKL，据信参与树突细胞的成熟。[13]

停止使用denosumab时，骨骼代谢作用会反弹性增高。在罕见的情形下这可能造成严重高血钙，尤其是在儿童。停止治疗后，有可能发生脊椎骨椎体压迫性骨折。[14]

禁忌症与药物交互作用

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低钙血症患者禁用本药。在开始denosumab治疗之前，病人血中的钙和维生素D必须维持足够水平。[10]目前缺少与其他药物相互作用的资料。目前认为denosumab似乎没有临床重要的药物交互作用。

地舒单抗的作用，是降低导致蚀骨细胞过度分解骨质的激素信息，在体内有用时间约为六个月。与双磷酸盐药物相似者在于，地舒单抗似乎增加了拔牙后或手术后的下颚骨坏死的风险；但双磷酸盐不同处在于denosumab此风险在注射后约6个月降至零。[15]所以在这段期间应避免牙科方面的侵入性医疗。

作用机转

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人体的骨骼会持续地去除旧的骨组织并以新的骨骼组织取代（骨骼重塑，bone remodeling）。此过程有多种细胞参与，主要是成骨细胞（分泌新骨）和蚀骨细胞（破坏骨骼）。骨骼中还有骨细胞存在。

前蚀骨细胞（pre-osteoclast）会发育为蚀骨细胞。前蚀骨细胞有表面受体，称为RANK（NK-κB受体激活物）。RANK是肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的成员，被RANKL（RANK-Ligand）激活。成骨细胞表面有RANKL，可活化RANK，促进前蚀骨细胞成熟为破骨细胞。

地舒单抗可以与RANKL结合，使其无法刺激前蚀骨细胞成熟。这就像是骨保护素（osteoprotegetrin，一种内生性RANKL抑制剂）的天然作用；在骨质疏松症的患者，骨保护素的浓度降低（甚至亲和力也降低）。地舒单抗的作用可以保护骨骼免于分解以对抗病情恶化。[2]

药物管理与批准

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美国

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2009年8月13日，安进公司与美国食品和药物管理局（FDA）的生殖健康药物咨询委员会（Advisory Committee for Reproductive Health Drugs，ACRHD）举行会议，以审查denosumab的潜在用途。[16]

2009年10月，FDA以需要更多资料为由，延迟了denosumab的批准。[17]

2010年6月2日，FDA核准denosumab用于具有骨质疏松风险的停经后妇女 ，商品名为Prolia[18]。于2010年11月以Xgeva之名，用于治疗实体肿瘤合并骨骼转移的病人之骨骼问题。[19] Denosumab是首个获得FDA批准的RANKL抑制剂。[20]

2013年6月13日，FDA批准denosumab用于治疗无法切除或切除手术将导致重大损伤之骨骼巨细胞肿瘤成年病人，以及骨骼已发育成熟的青少年病人。[21]

欧洲

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2009年12月17日，人类用药品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）对地舒单抗治疗女性停经后骨质疏松症，以及男性摄护腺癌的去除性激素治疗后的骨质流失，表示正面意见。[4] Denosumab于2010年5月28日被欧洲委员会批准上市。

参考资料

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  1. ^ 1.0 1.1 Denosumab. mAbs. 2009, 1 (3): 210–5 [2021-04-29]. PMC 2726593  . PMID 20065634. doi:10.4161/mabs.1.3.8592. （原始内容存档于2012-03-08）.  引用错误：带有name属性“pmid_20065634”的<ref>标签用不同内容定义了多次
  2. ^ 2.0 2.1 Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. The New England Journal of Medicine. February 2006, 354 (8): 821–31. PMID 16495394. doi:10.1056/NEJMoa044459. 
  3. ^ Prolia (denosumab). Products. Amgen. [6 May 2012]. （原始内容存档于2015-09-29）. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 European Public Assessment Report (EPAR) for Prolia. (PDF). European Medicines Agency. October 16, 2014 [2021-04-29]. （原始内容 (PDF)存档于2016-03-04）.  引用错误：带有name属性“EMEA”的<ref>标签用不同内容定义了多次
  5. ^ Denosumab. The American Society of Health-System Pharmacists. [Mar 16, 2015]. （原始内容存档于2021-04-30）. 
  6. ^ Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. European Journal of Cancer. November 2012, 48 (16): 3082–92. PMID 22975218. doi:10.1016/j.ejca.2012.08.002. 
  7. ^ Safety of denosumab in postmenopausal women with osteoporosis or low bone mineral density: a meta-analysis. International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 2014, 7 (5): 2113–22. PMC 4069896  . PMID 24966919. 
  8. ^ Denosumab, a new pharmacotherapy option for postmenopausal osteoporosis. Current Medical Research and Opinion. March 2013, 29 (3): 205–16. PMID 23297819. doi:10.1185/03007995.2013.763779. 
  9. ^ Osteoporosis Treatment Efficacy for Men: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of the American Geriatrics Society. March 2017, 65 (3): 490–495. PMC 5358515  . PMID 28304090. doi:10.1111/jgs.14668. 
  10. ^ 10.0 10.1 Haberfeld, H (编). Austria-Codex. Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. 2017. Prolia-Injektionslösung in einer Fertigspritze. ISBN 978-3-85200-196-8 （德语）. 
  11. ^ Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. The New England Journal of Medicine. August 2009, 361 (8): 756–65. Bibcode:10.1.1.472.3489 请检查|bibcode=值 (帮助). PMID 19671655. doi:10.1056/NEJMoa0809493. 
  12. ^ Increasing options for the treatment of osteoporosis. The New England Journal of Medicine. August 2009, 361 (8): 818–20. PMC 3901579  . PMID 19671654. doi:10.1056/NEJMe0905480. 
  13. ^ EntrezGene 8600 TNFSF11 tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 11; Homo sapiens

    also known as RANKL. This protein was shown to be a dentritic cell survival factor and is involved in the regulation of T cell-dependent immune response.
  14. ^ Denosumab: an Emerging Therapy in Pediatric Bone Disorders. Current Osteoporosis Reports. August 2017, 15 (4): 283–292. PMC 5554707  . PMID 28643220. doi:10.1007/s11914-017-0380-1. 
  15. ^ Injectable Prolia — Osteoporosis Update. [2021-04-29]. （原始内容存档于2021-03-09）. 
  16. ^ Amgen Issues Statement on Outcomes of Advisory Committee for Reproductive Health Drugs (ACRHD) Meeting. PRNewswire/FirstCall. August 13, 2009 [September 17, 2009]. （原始内容存档于November 3, 2013）. 
  17. ^ Pollack, Andrew. F.D.A. Says No to an Amgen Bone Drug. The New York Times. 19 October 2009 [2021-04-29]. （原始内容存档于2018-01-27）. 
  18. ^ Matthew Perrone. FDA clears Amgen's bone-strengthening drug Prolia. BioScience Technology. June 2, 2010 [June 2, 2010]. （原始内容存档于August 27, 2010）. 
  19. ^ Amgen's Denosumab Cleared by FDA for Second Indication. 19 Nov 2010 [2021-04-29]. （原始内容存档于2018-04-07）. 
  20. ^ FDA Approves Denosumab for Osteoporosis. 2 June 2010 [2021-04-29]. （原始内容存档于2018-06-13）. 
  21. ^ FDA Approval for Denosumab. [2021-04-29]. （原始内容存档于2015-04-06）. 

延伸阅读

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外部链接

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  • Denosumab. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. [2021-04-29]. （原始内容存档于2021-05-26）. 
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