分子建模(英語:Molecular modelling)或稱分子模擬,是指利用理論方法與計算技術,模擬出化學分子的外觀或性質,屬於計算化學計算生物學領域的研究對象。並且是化學生物學上,如結構生物學等學門所應用的研究方法。

實物作成的分子模型。
電腦軟件製作的分子模型。
實物作成的脯胺酸分子模型。

分類

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分子建模中最理想化即為量子力學(quantum mechanics,QM),包括從頭算(ab initio)、密度泛函理論(density functional theory)等,原則上任何系統皆可得到優良結果,而無需特意進行參數化。雖然QM理論性強,但是成本極高,僅可用於小模型系統中分析電子分佈及轉移過程,更大尺度下的建模方法則由全原子分子動力學(all atom molecular dynamics,AAMD)取代。諸如AAMD這樣的分子力學(molecular mechanics,MM)通過力場(force field)定義模擬過程中分子內內外相互作用力,根據原子間距離、鍵角等幾何關係計算勢能,而力場參數則通過首先通過QM計算得到。若結合QM精確性及MM快速性,在電子重排區域較為局限時,可使用混合QM/MM(hybrid QM/MM)方法,小部分關鍵活性位點由QM描述,而剩餘大部分則由力場描述。若需要在更大尺度進行模擬,則需要通過粗粒化(coarse-grained,CG)將多個相鄰原子視為單個CG珠子,珠子間相互作用再描述以參數化勢能函數進行模擬,然而CG會丟失原子本身信息,降低系統模擬準確性[1][2]

歷史

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分子聚合物與核酸的相互作用研究,由於現今儀器解像度所限而無法更深入進行探索,可通過分子建模填補此中空白。通過計算機模擬,可獲得原子或分子運動狀態,從中分析相互作用,自1977年James Andrew McCammon等人首次模擬生物大分子以來,分子建模已成為生物系統的獨特分析工具,其中模擬方法也不斷發展。生物大分子結構多樣,單一尺度下無法良好模擬,因此近年來已發展出諸多分子建模方法,涵蓋多種不同尺度[3]

AMBER力場中,1999年Peter Andrew Kollman團隊提出parm99力場,可以很好描述核酸模型[4],但隨着模擬時長延長至100 ns尺度,則逐漸產生問題。2007年Modesto Orozco等人基於parm99改進了DNA在α/γ協同扭轉方面的描述,提出了parmbsc0力場,解決了100 ns時間尺度內的核酸結構精確性[5],2016年該團隊再提出parmbsc1,使DNA在μs尺度下維持模擬過程結構精確性[6]。AMBER 力場主要描述蛋白質以及核酸系統,對有機分子則力所不及,因此聚合物與DNA結合模擬中,仍需援引其他力場共同協助。2004年David A. Case等人提出GAFF(general AMBER force field),形式及參數化與AMBER力場一致,將力場範圍擴展至各種帶氫、碳、氮、氧、硫、磷以及鹵素原子的有機分子。基於原子類型、電荷、鍵長、鍵角和扭轉角等進行參數化,並不描述不同原子類型組合,而是根據鍵合拓撲結構及幾何形狀定義給定的有機分子[7]

分子建模軟件

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雖然AAMD當前僅能在μs尺度以內模擬106個原子,但隨着算力不斷提升,以及力場參數不斷優化下不斷發展。對於MD,其準確性極大取決於力場選擇,不同力場專注於描述不同分子,選擇不良力場易導致結果偏差。MD所用力場中,AMBER(assisted model building with energy refinement)和CHARMM(chemistry at Harvard macromolecular mechanics)使用最為廣泛。目前MD領域,模擬常用程序包主要有CHARMM、AMBER、GROMACS(Groningen machine for chemical simulations)以及NAMD(nanoscale molecular dynamics)。各程序包基礎功能類似,但也各有特色,CHARMM分析範圍廣泛,但是學習曲線較陡,需掌握其複雜腳本語言,且並行能力較差;NAMD簡單易用,但其功能有所削減,僅有AAMD基本功能。AMBER與GROMACS功能近似NAMD,其中GROMACS無需使用腳本語言,擁有大量軌跡分析工具,其開源特性也獨一於上述四種程序包,應用廣泛[8]

一些常用軟件參見

參見

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外部連結

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參考文獻

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  • A. R. Leach, Molecular Modelling: Principles and Applications, 2001, ISBN 0-582-38210-6
  • D. Frenkel, B. Smit, Understanding Molecular Simulation: From Algorithms to Applications, 1996, ISBN 0-12-267370-0
  • D. C. Rapaport, The Art of Molecular Dynamics Simulation, 2004, ISBN 0-521-82586-7
  • R. J. Sadus, Molecular Simulation of Fluids: Theory, Algorithms and Object-Orientation, 2002, ISBN 0-444-51082-6


  1. ^ Meneksedag-Erol, Deniz; Tang, Tian; Uludağ, Hasan. Molecular modeling of polynucleotide complexes. Biomaterials. 2014-08, 35 (25). ISSN 0142-9612. doi:10.1016/j.biomaterials.2014.04.103. 
  2. ^ Dans, Pablo D; Walther, Jürgen; Gómez, Hansel; Orozco, Modesto. Multiscale simulation of DNA. Current Opinion in Structural Biology. 2016-04, 37. ISSN 0959-440X. doi:10.1016/j.sbi.2015.11.011. 
  3. ^ McCammon, J. Andrew; Gelin, Bruce R.; Karplus, Martin. Dynamics of folded proteins. Nature. 1977-06, 267 (5612). ISSN 0028-0836. doi:10.1038/267585a0. 
  4. ^ Cheatham, Thomas E.; Cieplak, Piotr; Kollman, Peter A. A Modified Version of the Cornellet al.Force Field with Improved Sugar Pucker Phases and Helical Repeat. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 1999-02, 16 (4). ISSN 0739-1102. doi:10.1080/07391102.1999.10508297. 
  5. ^ Pérez, Alberto; Marchán, Iván; Svozil, Daniel; Sponer, Jiri; Cheatham, Thomas E.; Laughton, Charles A.; Orozco, Modesto. Refinement of the AMBER Force Field for Nucleic Acids: Improving the Description of α/γ Conformers. Biophysical Journal. 2007-06, 92 (11). ISSN 0006-3495. doi:10.1529/biophysj.106.097782. 
  6. ^ Ivani, Ivan; Dans, Pablo D; Noy, Agnes; Pérez, Alberto; Faustino, Ignacio; Hospital, Adam; Walther, Jürgen; Andrio, Pau; Goñi, Ramon; Balaceanu, Alexandra; Portella, Guillem. Parmbsc1: a refined force field for DNA simulations. Nature Methods. 2015-11-16, 13 (1). ISSN 1548-7091. doi:10.1038/nmeth.3658. 
  7. ^ Wang, Junmei; Wolf, Romain M.; Caldwell, James W.; Kollman, Peter A.; Case, David A. Development and testing of a general amber force field. Journal of Computational Chemistry. 2004, 25 (9). ISSN 0192-8651. doi:10.1002/jcc.20035. 
  8. ^ Salsbury Jr, Freddie R. Molecular dynamics simulations of protein dynamics and their relevance to drug discovery. Current Opinion in Pharmacology. 2010-12, 10 (6). ISSN 1471-4892. doi:10.1016/j.coph.2010.09.016.