工藝驗證
工藝驗證（英文：Process validation）或稱過程驗證，是指：將產品設計和生產過程中收集的數據進行分析，以確認既定工藝能夠可靠地生產出符合既定標準的產品。EMA和FDA等監管機構已經發佈了與工藝驗證相關的指南。工藝驗證的目的是確保在可控的工藝條件下，均可生產出一致且優質的產品。[1][2]工藝驗證是一個持續的過程，需不斷地在生產中收集反饋信息，並經常進行工藝參數調整。由於質量不可長期依賴於成品檢驗，因此生產工藝中端到端的驗證對於確定產品質量至關重要。工藝驗證可分為三個步驟：工藝設計、工藝確認和持續工藝驗證。[1][3][4]
工藝設計
編輯工藝設計是工藝驗證三個階段中的第一步，在工藝設計階段，需收集和分析開發階段的數據以確定商業化生產工藝。通過對商業化工藝中端到端的系統過程的理解，可建立質量規範的框架，並基於此框架確定控制策略，建立質量和生產控制標準。[1]
實驗設計
編輯實驗設計（Design of experiments，DOE）用於快速發現工藝參數與實驗結果之間的聯繫，以及產生偏差（Variation）的原因。實驗設計也可進行成本效益分析，並確定是否有必要優化工藝參數以達到降本增效。[1][5]
質量源於設計 (QbD)
編輯美國食品藥品監督管理局（FDA）於2007年推出關於藥品質量研究的報告：「21世紀藥品質量：基於風險的方法」。[6]在過去幾年中，FDA已將QbD的概念貫徹到審批上市藥物的流程中。QbD概念的核心是將質量設計入產品：理解產品與其生產過程，以及開發與生產中存在的風險，並如何最大程度地降低這些風險。在此之前，藥物公司經歷了「質量源於分析」（Quality by analysis）和「質量源於生產」（Quality by production）的過程，[7]其分別着重強調：藥品質量關鍵在於藥品生產和放行前的分析手段，或藥品質量關鍵在於藥品的生產環節。[8]
過程分析技術
編輯過程分析技術（Process analytical technology, PAT）在工藝驗證中，用於測量工藝中的關鍵工藝參數（Critical processs parameter, CPP）和原料藥的關鍵質量屬性 (Critical quality attribute, CQA)。PAT有助於實時且定量地測量出生產中存在的偏差，並與相關生產中的反饋數據一同進行分析。 PAT也可用於設計工藝階段中的工藝確認。[9][4]
關鍵工藝參數
編輯關鍵工藝參數（CPP）是指：能持續生產產品，且產品均符合目標質量要求的工藝操作參數。[10]
關鍵質量屬性
編輯關鍵質量屬性（CQA）是指：最終產品中可定義、可測量和可持續監控的化學、物理、生物和微生物屬性，以確保產出的產品質量在可接受的範圍內。[11]產品的CQA是生產控制策略的關鍵要素，應在工藝驗證的第1階段，即工藝設計環節中確定。在工藝設計階段，應建立以下要素：可接受的限度、基線、數據收集和測試方法。工藝設計的數據和生產中收集的數據應由生產者存檔，並用於評估產品質量和過程控制。[12]歷史數據還有助於生產者更好地認識和評價操作流程和工藝參數，並確認與質量標準不符的相關偏差。如果發現產品出現嚴重的質量問題，則使用歷史數據進行分析和對比，這對於理解問題緣由及實施相關的變更措施至關重要。[13]
工藝確認
編輯工藝確認（Process qualification）是工藝驗證的第二個階段，在此階段需評估工藝設計，以確定其能否滿足既定的產品標準和可重複性的要求。該階段中，所有生產過程和製造設備都需經過驗證，以確認其質量和生產能力。然後評估關鍵質量屬性，並考量關鍵工藝參數，從而確認該工藝生產出的產品質量符合要求。一旦成功完成工藝確認階段，就可以開始正式生產。[1][4]
持續工藝驗證
編輯持續工藝驗證（Continued process verification）或持續工藝確證，是工藝驗證的第3階段，其是指：對生產周期的各個方面進行持續的監控和總結，並始終保證所有的生產工藝均處於受控狀態。[14]持續工藝驗證旨在：確保所有級別的生產均受到控制和監管。通過既定工藝產生的偏差數據，以及最終產品的異常數據均使用過程分析數據庫系統進行記錄和分析。FDA要求生產者需按要求記錄所有的生產記錄（FDA要求：§211.180-e）。[1][4]
歐洲藥品管理局定義並推廣了新的驗證方式，稱為連續工藝驗證（Ongoing process verification）。EMA推薦使用此法作為工藝驗證的替代方案，可連續地對工藝進行考察。連續工藝驗證可實時地分析關鍵過程參數和關鍵質量屬性，以確認生產過程始終保持在可接受的水平內，並符合ICH Q8、藥品質量體系和良好生產規範設定的標準。[12]
參見
編輯參考
編輯- ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Guidance for Industry Process Validation: Generally Principles and Practices (PDF). Food and Drug Administration. [2014-12-16]. （原始內容存檔 (PDF)於2017-08-29）.
- ^ US FDA. GUIDANCE FOR INDUSTRY1 FOR THE SUBMISSION OF DOCUMENTATION FOR STERILIZATION PROCESS VALIDATION IN APPLICATIONS FOR HUMAN AND VETERINARY DRUG PRODUCT. US FDA. [2023-05-18]. （原始內容存檔於2022-12-18）.
- ^ Center for Drug Evaluation and Research. CPG Sec. 490.100 Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval. US FDA. US FDA. [2023-05-18]. （原始內容存檔於2023-05-18）.
- ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 Silver Spring. Quality System Regulation Process Validation. US FDA. [2015-09-30]. （原始內容存檔於2022-12-25）.
- ^ A Case for Stage 3 Continued Process Verification. Pharma Manufacturing. [2014-11-22]. （原始內容存檔於2022-05-18）.
- ^ Research, Center for Drug Evaluation and. Pharmaceutical Quality for the 21st Century A Risk-Based Approach Progress Report. FDA. 2018-11-03 [2023-05-19]. （原始內容存檔於2023-05-17） （英語）.
- ^ Process Validation: General Principles and Practices (PDF). FDA Guidance. 2019-06-05 [2023-05-18]. （原始內容存檔 (PDF)於2009-09-16）.
- ^ Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Office of Pharmaceutical Quality, Silver Spring, MD 20993, United States; Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Silver Spring, MD 20993, United States. Advancing pharmaceutical quality: An overview of science and research in the U.S. FDA’s Office of Pharmaceutical Quality. International Journal of Pharmaceutics. 2016, 515: 390–402. doi:10.1016/j.ijpharm.2016.10.038.
- ^ PAT - A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance (PDF). Food and Drug Administration. [2014-12-10]. （原始內容存檔 (PDF)於2018-05-11）.
- ^ PROCESS VALIDATION (P2V). Validation Online. [2014-11-22]. （原始內容存檔於2022-05-29）.
- ^ Defining Critical Quality Attributes in the Pharmaceutical Manufacturing Process. GXP-CC. [2014-11-10]. （原始內容存檔於2022-10-17）.
- ^ 12.0 12.1 Critical Quality Attributes (CQA). Atris Information Systems. [2014-11-10]. （原始內容存檔於2016-03-04）.
- ^ US FDA. Production and Process Controls (P&PC). US FDA. [2023-05-18]. （原始內容存檔於2023-05-18）.
- ^ Continued Process Verification. [2023-05-18]. （原始內容存檔於2019-07-23）.
外部連結
編輯- FDA——美國食品和藥物管理局 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
- EMA – 歐洲藥品管理局 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
- 父母藥物協會 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
- Process Validation according to FDA Guidances互聯網檔案館的存檔，存檔日期2014-10-23.