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病毒療法

病毒療法是一種利用生物技術將病毒重新改造以治療疾病的方法。 目前的病毒療法有溶瘤病毒（英語：Oncolytic virus）、病毒載體、病毒免疫療法等三個主要發展方向，可用於對抗癌症、基因療法，或免疫療法等。 研究者可藉由基因過表達（gene overexpression），基因敲除（gene knockout）和自殺基因傳遞（suicide gene delivery）等技術達到改變病毒特性的目的。 基因過表達可增加目標基因的表現量，基因敲除則是利用RNA方法使致病基因靜默或減少表達。 自殺基因的傳遞引入了遺傳序列，該序列可誘導細胞凋亡反應，通常會用於殺死癌細胞[1]。有些文獻也將通過病毒殺死病原體來治療某些疾病的方法，納入病毒療法的一種。

溶瘤病毒療法

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溶瘤病毒（Oncolytic virus）是一種利用病毒選擇性地破壞癌細胞的技術。早在1950年代中期，就有醫師發現某些癌症患者，在感染另一種病毒後，原本的癌症竟出現改善的跡象[2]，這類的機轉大多是因為病毒感染會產生干擾素及腫瘤壞死因子。有些研究者因此萌發了使用病毒來治療腫瘤的想法。

在1940年代和1950年代，在動物模型中進行了研究，以評估病毒在腫瘤治療中的使用。[3]在1940到1950年代，開始了一些最早的溶瘤病毒人類臨床試驗。[4][5]

2015年，FDA批准了基因改造的疱疹病毒talimogene laherparepvec的市場營銷，以治療無法手術的黑色素瘤病變：將其直接注射到病變部位。[6]截至2016年，尚無證據表明它可以延長黑素瘤患者的壽命或預防轉移。[7]從病毒中刪除了兩個基因-一個關閉了單個細胞的防禦，另一個幫助該病毒逃避了免疫系統-並添加了人類GM-CSF基因。該藥物通過在癌細胞中複製，使其破裂而起作用。它也被設計來刺激免疫反應，但截至2016年，尚無證據。[8][9]該藥物是由BioVex，Inc.創造和最初開發的，再由Amgen繼續進行的，後者於2011年收購了BioVex，它是西方批准的第一種溶瘤病毒。[10][11]

病毒基因治療

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病毒基因療法使用基因工程的病毒載體將治療基因傳遞至具有遺傳功能障礙的細胞。 [12]通常，將病毒通過靜脈內或直接注射到靶組織中的方式施用於患者。[13] 基因遞送和/或整合入細胞的分子機制根據所使用的病毒載體而變化。[14]

病毒基因治療有許多目標。 儘管某些療法針對的是遺傳性遺傳疾病的缺失或突變基因，但其他療法則試圖將新基因傳遞給癌細胞以破壞腫瘤。[15][16]

當前，對病毒基因療法的免疫應答對成功的治療提出了挑戰。[17] 但是，與身體其他部位相比，免疫特權部位（例如眼睛）對病毒載體的反應可能會降低。[18][19]

病毒免疫療法

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與傳統疫苗不同，在傳統疫苗中，減毒或殺死的病毒/細菌可用於產生免疫反應，而病毒免疫療法則使用基因工程病毒向免疫系統呈遞特定抗原。該抗原可以來自任何種類的病毒/細菌，甚至可以來自人類疾病的抗原，例如癌症抗原。

疫苗是另一種病毒治療方法，它使用減毒或滅活的病毒來增強對疾病的免疫力。減毒病毒是一種弱化病毒，會在宿主中引起自然免疫反應，而這種免疫反應通常是無法檢測到的。由於減毒病毒與實際病毒的相似性，宿主還可能產生潛在的終身免疫。滅活的病毒是殺死的病毒，向宿主呈遞抗原形式。但是，長期的免疫反應是有限的。[20]

有兩種使用應用進化技術開發這些病毒的一般方法：Jennerian和Pastorian。 Jennerian方法涉及從非人類有機體中選擇相似的病毒，以抵禦人類病毒，而Pastorian方法則使用連續傳代。這種Pastorian方法與溶瘤病毒的定向進化非常相似。選定的針對人類的病毒會通過多種非人類有機體傳播多代。隨着時間的流逝，病毒會適應其新主機的外部環境。這些現在適應不良的病毒對人類的危害最小，被用作臨床減毒病毒。[21]一個重要的考慮因素是不要將病毒的複製能力降低到免疫系統反應受到損害的程度。因此，如果將其重新引入宿主，則次級免疫應答不足以提供針對活病毒的保護。

具體項目和產品

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溶瘤病毒

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RIGVIR是一種病毒療法藥物，於2004年被拉脫維亞共和國國家藥品管理局批准。[22]它是回聲病毒家族的成員，野生型ECHO-7。[23]拉脫維亞科學家Aina Muceniece於1960年代和1970年代發現了回聲病毒作為溶瘤病毒在治療癌症中的潛在用途。[24]在拉脫維亞註冊該藥物的數據不足以獲得在美國，歐洲或日本的批准。[25][26]截至2017年，尚無充分證據證明RIGVIR是一種有效的癌症治療方法。 2019年3月19日，ECHO-7的製造商SIA LATIMA宣佈從拉脫維亞停止銷售該藥，並列舉了財務和戰略原因以及盈利能力不足。但是，幾天後，一個電視調查節目顯示，美國國家藥品監督管理局已對該藥瓶進行了實驗室測試，發現ECHO-7病毒的量比製造商聲稱的少得多。據該機構的實驗室主任說，「這就像購買您認為的檸檬汁，而發現您所擁有的是檸檬味的水」。 2019年3月，ECHO-7在拉脫維亞的分發已停止。[27]

病毒基因治療

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當前，在臨床試驗階段有許多病毒基因治療產品。下面列出的是已（或已）批准在美國和/或歐盟進行營銷的產品。

2012年，歐盟委員會批准了基於AAV載體的基因治療產品Glybera，用於治療成人脂蛋白脂肪酶缺乏症。這是歐盟批准的第一種基因療法。[28]該藥物從未在美國獲得FDA批准，由於對盈利的擔憂，其製造商uniQure於2017年將其停產。自2019年起，該產品不再獲准在歐盟使用。[29]

2017年，FDA批准了Spark Therapeutics的Luxturna，這是一種基於AAV載體的基因治療產品，用於治療成人RPE65突變相關的視網膜營養不良。[30] [31]Luxturna是美國首個批准用於治療單基因疾病的基因療法。自2018年以來已被授權在歐盟使用。[32]

在2019年，FDA批准了Zolgensma，這是一種基於AAV載體的基因治療產品，用於治療兩歲以下兒童的脊髓性肌萎縮症。[33]截至2019年8月，它是世界上最昂貴的治療藥物，費用超過200萬美元。[34]諾華（Novartis）仍在為2019年在歐盟尋求該藥物的市場批准。[35]

原生動物病毒療法

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已經研究了病毒作為治療由原生動物引起的感染的手段。[36][37]潛在的病毒療法已經探索出的一種這樣的原生動物是福氏奈格勒菌，其引起原發性阿米巴腦膜腦炎（PAM）。這種致病性真核生物的死亡率為95％，是已知的致病性致死率最高的疾病之一。靶向該變形蟲的化學治療劑難以治療血友病。但是，原生動物病原體（VVPPs）的有毒病毒的驅動進化可能能夠開發出病毒療法，通過類似於噬菌體的過程穿過血腦屏障，可以更容易地獲得這種真核生物疾病。這些VVPP也會自我複製，因此需要不頻繁地以較低的劑量給藥，從而有可能降低毒性。[38]儘管這些原生動物疾病的治療方法以類似於噬菌體病毒治療的方式顯示出巨大的希望，但顯着的危害是使用具有真核病原性的病毒的進化結果。 VVPP將具有進化的DNA插入和複製機制，可操縱真核表面蛋白和DNA編輯蛋白。因此，VVPP工程必須控制可能能夠突變並因此與表面蛋白結合併操縱被感染宿主DNA的病毒。

歷史

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Memorial Sloan Kettering癌症中心的研究員Chester M. Southam率先研究了病毒作為治療癌症的潛在藥物。[39]

另見

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參考文獻

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