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真核起始因子

真核起始因子（英文：eukaryotic initiation factor，简称为eIF），又称为真核翻译起始因子，是指参与真核翻译起始这一过程的蛋白质。与原核起始因子只有三种（IF1、IF2、IF3）相比，真核起始因子种类多且复杂，目前已鉴定的真核起始因子共有12种。[1] 通过这些真核起始因子之间以及不同的真核起始因子与核糖体、mRNA和起始tRNA之间的相互作用，来完成真核生物的翻译起始。因此相比于原核生物，真核生物的翻译起始过程更多得依赖于蛋白质与蛋白质以及蛋白质与RNA之间的相互作用，而非RNA与RNA间的相互作用。

Cap依赖的真核翻译起始机制简图。图中显示了各个真核起始因子在其中发挥的作用。参见其他简图。

除了参与真核翻译起始进程之外，许多真核起始因子还具有其他一些功能。例如，eIF3参与细胞生长和细胞周期的调控。[2][3]

多个真核起始因子也与疾病相关。例如，eIF2B的两个不同亚基的编码基因的突变能够导致一种被称为“白质消失”（vanishing white matter）的严重的遗传性神经退化性疾病；[4] eIF3的e亚基与癌症密切相关。

已发现的真核起始因子

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通用名 分子量（kDa） 亚基数 已知功能[5]
eIF1 12 1 识别AUG起始密码子
eIF1A 16 1 结合到核糖体40S亚基上以助于形成游离的40S亚基，阻止60S亚基的结合；协助三联体复合物结合到40S亚基，与IF1同源
eIF2 125 3 参与形成eIF2·GTP·Met-tRNAimet三联体复合物
eIF2A 65 1 抑制内部核糖体进入位点介导的翻译起始
eIF2B 270 5 eIF2的鸟苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor）
eIF3 约800[6] 13[6][7] 结合到40S亚基上以助于形成游离的40S亚基，阻止60S亚基的结合；作为结构中心，帮助其他eIF结合到40S亚基上；帮助eIF4F·mRNA的复合物定位到40S亚基上
eIF4B 140 2 激活eIF4F的活性
eIF4F 240 3 识别mRNA的5’端帽子（eIF4E[8]）；RNA解旋酶（eIF4A[8]）；作为结构中心，帮助其他eIF结合到40S亚基上（eIF4G[8]）
eIF4H 28 1 激活eIF4F的活性
eIF5 50 1 三联体复合物的GTP酶激活蛋白，参与多因子复合物（Multifactor Complex）的组装
eIF5A 18 1 激活60S亚基的结合，协助80S亚基构象的改变
eIF5B 139 1 核糖体依赖的GTP酶，结合60S亚基，与IF2同源
eIF6 18 1 结合60S亚基以阻止40S亚基的结合？[9]

相互作用

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真核起始因子之间与核糖体之间存在着大量的相互作用，构成了一个相互作用网络。其中，eIF3是介导这一相互作用网络的中心点，它的一个或多个亚基可以与eIF1、eIF1A、eIF2、eIF4B、eIF4G、eIF5以及核糖体40S亚基相互作用。[10] 这些相互作用可能是稳定的，从而可以形成稳定的复合物参与翻译起始进程；同样也可能有许多动态的相互作用，使得翻译起始进程是在可调控的情况下进行。

稳定相互作用

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许多研究结果显示，eIF1、eIF3、eIF2·GTP·Met-tRNAi和eIF5能够在酵母体内结合，形成稳定的多因子复合物（MFC），而且MFC的完整性对于翻译起始，特别是在AUG密码子的选择中十分重要。[11][12][13][14] 而MFC是以eIF5作为核心，通过eIF5的C端结构域与eIF1、eIF2的β亚基以及eIF3的c亚基相互作用来聚合形成的。[15]

动态相互作用

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真核起始因子之间的相互作用很多可能是动态的，而且只发生在起始进程中的特定点上。[10] 有多个实验现象都支持这一观点：

  • 在一些因子与40S亚基解离后，另一些因子就可以与40S亚基结合；
  • 发现在细胞中，形成复合物的一些因子的浓度要高于另一些因子，这就表明这些高浓度的因子部分参与形成复合物，而另一部分则不参与；
  • 在一些例子中，两个因子间的相互作用对于第三个因子能产生排斥，提示它们只能在起始进程的不同时刻发挥作用。例如，eIF1和eIF5的相互作用与eIF4G彼此排斥，[16] eIF2和eIF4G的相互作用与eIF5，[15] 以及eIF5和eIF2B的相互作用与eIF2也相互排斥。[17]

相关疾病

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目前已知的真核起始因子中，eIF2B与人类遗传病的关系最为密切。eIF2B的五个亚基基因的常染色体遗传性隐性突变会导致白质异常，在临床上表现为一系列严重的连续症状，称为“eIF2B相关紊乱”。典型的如脑白质病，即白质消失（vanishing white matter，VWM）和卵巢衰竭（ovarian failure）。这种紊乱疾病持续时间久，伴随年龄增长而不断恶化，而且当感染发烧或轻微脑部外伤都可以恶化病情而导致死亡。最严重时会在婴儿期就造成死亡，而如果持续到最后会导致成人卵巢发育失败并可能伴随神经退化。[18][19]

在哺乳动物中，eIF3的e亚基（eIF3e）由Int6基因编码，而Int6基因是鼠乳腺癌病毒（mouse mammary tumor virus）基因组的整合位点。[20] 而病毒基因组的插入能够导致生成被剪切的eIF3e，表达被剪切的eIF3e就能够导致细胞发生癌变。[21] 因此，eIF3e虽然不直接引发癌症，但却与癌症的发生密切相关。

此外，eIF2的α亚基中磷酸化位点的突变能够导致与PERK（PKR-like endoplasmic reticulum kinase）基因缺失相似的症状。[22] 而PERK基因突变能够遗传性疾病Wolcott-Rallison综合症，表现为幼年重糖尿病伴随骨骼异常生长延迟。但目前还没有关于该磷酸化位点的突变发生在人体中的报道。

参考资料

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  1. ^ （英文）Hershey, J. W. B. & Merrick, W. C. The pathway and mechanism of initiation of protein synthesis, In Translational Control of Gene Expression (eds. N., S., Hershey, J. W. B. & Mathews, M. B.) (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 2000).
  2. ^ （英文）Dong, Z and Zhang, JT. Initiation factor eIF3 and regulation of mRNA translation, cell growth, and cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2006, 59: 169–180. 
  3. ^ （英文）Pyronnet, S and Sonenberg, N. Cell-cycle-dependent translational control. Curr Opin Genet Dev. 2001, 11: 13–18. 
  4. ^ （英文）Leegwater, PA; et al. Subunits of the translation initiation factor eIF2B are mutant in leukoencephalopathy with vanishing white matter. Nat Genet. 2001, 29: 383–388. 
  5. ^ （英文）Merrick, WC. Initiation of Protein Biosynthesis in Eukaryotes. Biochemistry and Molecular Biology Education. 2003, 31: 378–385. 
  6. ^ 6.0 6.1 （英文）LeFebvre AK, Korneeva NL, Trutschl M, Cvek U, Duzan RD, Bradley CA, Hershey JW, Rhoads RE. Translation initiation factor eIF4G-1 binds to eIF3 through the eIF3e subunit. J Biol Chem. 2006, 281: 22917–22932. PMID 16766523. 
  7. ^ 酿酒酵母eIF3的亚基数为6。
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 eIF4F由eIF4A、4E、4G组成。
  9. ^ 为推测，未经证实。
  10. ^ 10.0 10.1 （英文）Kapp, LD & Lorsch, JR. The molecular mechanics of eukaryotic translation. Annu Rev Biochem. 2004, 73: 657–704. 
  11. ^ （英文）Asano, K.; et al. A multifactor complex of eukaryotic initiation factors, eIF1, eIF2, eIF3, eIF5, and initiator tRNA(Met) is an important translation initiation intermediate in vivo. Genes Dev. 2000, 14: 2534–2546. 
  12. ^ （英文）Valasek, L; et al. Related eIF3 subunits TIF32 and HCR1 interact with an RNA recognition motif in PRT1 required for eIF3 integrity and ribosome binding. Embo J. 2001, 20: 891–904. 
  13. ^ （英文）Valasek, L, Nielsen, KH and Hinnebusch, AG. Direct eIF2-eIF3 contact in the multifactor complex is important for translation initiation in vivo. Embo J. 2002, 21: 5886–5898. 
  14. ^ （英文）Asano, K.; et al. Multiple roles for the C-terminal domain of eIF5 in translation initiation complex assembly and GTPase activation. Embo J. 2001, 20: 2326–2337. 
  15. ^ 15.0 15.1 （英文）Yamamoto, Y; et al. The eukaryotic initiation factor (eIF) 5 HEAT domain mediates multifactor assembly and scanning with distinct interfaces to eIF1, eIF2, eIF3, and eIF4G. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005, 102: 16164–16169. 
  16. ^ （英文）He, H; et al. The yeast eukaryotic initiation factor 4G (eIF4G) HEAT domain interacts with eIF1 and eIF5 and is involved in stringent AUG selection. Mol Cell Biol. 2003, 23: 5431–5445. 
  17. ^ （英文）Asano, K; et al. Conserved bipartite motifs in yeast eIF5 and eIF2Bepsilon, GTPase-activating and GDP-GTP exchange factors in translation initiation, mediate binding to their common substrate eIF2. Embo J. 1999, 18: 1673–1688. 
  18. ^ （英文）Abbott, CM & Proud, CG. CTranslation factors: in sickness and in health. Trends Biochem Sci. 2004, 29: 25–31. 
  19. ^ （英文）Ohlenbusch, A; et al. Identification of ten novel mutations in patients with eIF2B-related disorders. Hum Mutat. 2005, 25: 411. 
  20. ^ （英文）Asano, K, Merrick, WC & Hershey, JW. The translation initiation factor eIF3-p48 subunit is encoded by int-6, a site of frequent integration by the mouse mammary tumor virus genome. J Biol Chem. 1997, 272: 23477–23480. 
  21. ^ （英文）Mayeur, GL & Hershey, JW. Malignant transformation by the eukaryotic translation initiation factor 3 subunit p48 (eIF3e). FEBS Lett. 2002, 514: 49–54. 
  22. ^ （英文）Proud, CG. eIF2 and the control of cell physiology. Semin Cell Dev Biol. 2005, 16: 3–12. 

外部链接

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参见

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