親核醯基取代反應

親核醯基取代反應（Nucleophilic acyl substitution），即發生在羧酸衍生物醯基碳上的親核取代反應。反應的表達式如下：

醯基碳上親核取代反應

反應機理

親核醯基取代反應可在酸性或鹼性的條件下進行。

鹼性條件下的反應

反應進程如下：首先親核試劑進攻羰基碳發生親核加成，形成四面體型中間體。然後消除一個負離子，取代反應結束。

因為第一步反應是親核加成，所以反應物中羰基碳的電正性越大，周圍的空間位阻越小，反應越易進行。第二步反應是脫去反應，取決於離去基團的性質，越易離去的基團越易發生反應。在羧酸衍生物中，基團離去能力的順序為：

${\rm {I^{-}>Br^{-}>Cl^{-}>^{-}OCOOR>^{-}OR>OH^{-}>NH_{2}^{-}\,}}$

酸性條件下的反應

反應進程如下：在酸作催化劑下，羰基氧首先質子化。質子化增加了羰基碳的電正性，第二步發生親核加成，形成四面體型中間體。最後離去基團離去，反應結束。

應用

羧酸衍生物的醯基碳上的一個基團被親核試劑所取代。如果親核試劑是水，則產物是羧酸；如果親核試劑是醇，則反應產物是酯；如果親核試劑是氨／胺，則反應產物是醯胺。各種羧酸衍生物的反應性順序如下：

如果親核試劑是有機金屬試劑（如格氏試劑、有機鋰試劑），則反應先生成酮，而生成的酮往往活性更強，繼續與有機金屬試劑發生親核加成反應，生成醇。如果所用的羧酸衍生物是醯胺，則氮上如有活潑氫，便會與有機金屬試劑反應，使有機金屬試劑的消耗量增加，因此一般不用醯胺作原料進行合成。為了使反應停留在生成酮的第一步，可以用以下方法：

1. 用更活潑的醯氯作原料，低溫下，將1mol的有機金屬試劑分批加到醯氯中；
2. 使用有位阻的反應物或有機金屬試劑；
3. 用活性較低的吉爾曼試劑或有機鎘試劑；
4. 用腈作原料，由於中間體亞胺負離子是親核性的，無法反應，因此反應停留在這一步，直至最後加酸將其水解為酮；
5. 用二甲基甲醯胺與有機金屬試劑反應，反應停留在四面體型中間體一步；
6. 用Weinreb醯胺（N-甲氧基-N-甲基醯胺）。該反應的四面體型中間體中，甲氧基的氧原子與烷氧基的氧負可以對Mg進行配位，從而阻止了進一步的反應。Weinreb醯胺可以由醯氯和甲基甲氧基胺反應製備；
7. 用羧酸鋰鹽作原料，使反應停留在四面體型的 R(R')C(OLi)₂。