曼尼希反應

曼尼希反應
命名根據	卡爾·曼尼希
反應類型	偶聯反應
標識
有機化學網站對應網頁	mannich-reaction
RSC序號	RXNO:0000032

曼尼希反應（Mannich反應，簡稱曼氏反應），也稱作胺甲基化反應，是含有活潑氫的化合物（通常為羰基化合物）與甲醛和二級胺或氨縮合，生成β-氨基（羰基）化合物的有機化學反應。一般醛亞胺與α-亞甲基羰基化合物的反應也被看做曼尼希反應。反應的產物β-氨基（羰基）化合物稱為「曼尼希鹼」（Mannich鹼），簡稱曼氏鹼。

反應中的胺一般為二級胺，如哌啶、二甲胺等。如果用一級胺，反應後的縮合產物在氮上還有氫，可以繼續發生反應，故有時也可根據需要使用一級胺。如果用三級胺或芳香胺，反應中無法生成亞胺離子，停留在季銨離子一步。

胺／氨的作用是活化另一個反應物醛。甲醛是最常用的醛，一般用它的水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛。除甲醛外，也可用其他醛。反應一般在水、乙酸或醇中進行，加入少量鹽酸以保證酸性。

含α-氫的化合物一般為羰基化合物（醛、酮、羧酸、酯）、腈、脂肪硝基化合物、末端炔烴、α-烷基吡啶或亞胺等。若用不對稱的酮，則產物是混合物。呋喃、吡咯、噻吩等雜環化合物也可反應。

曼氏反應通常需在高溫下和質子溶劑中進行，反應時間長，容易生成副產物。

歷史

早在1895年便有人發現以酚作酸組分的曼尼希鹼，並申請了專利。^[1] 之後，Tollens^[2]、L. Henry、Duden、Franchimont等人發現了其他類型的曼尼希反應，包括以硝基烷和伯硝胺作酸組分的反應，但都沒有意識到這些反應所具有的普遍意義。1912年，卡爾·曼尼希用沙利比林和烏洛托品反應，得到了一個難溶於水的沉澱。此產物的結構在一年內得到了解釋，^[3] 促使了他對這一類含活潑氫化合物、甲醛和胺之間的反應進行了深入的研究，從而奠定了曼尼希反應的基礎。很多生物鹼都是通過曼尼希反應合成的。

曼尼希 1912

托品酮的合成是曼尼希反應的經典例子，被認為是全合成中的經典反應之一。1901年，Willstätter首先合成了這個化合物，用的是環庚酮作原料，通過14步反應，總產率僅為0.75%。1917年，羅伯特·魯賓遜以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料，在仿生條件下，利用了曼尼希反應，僅通過一步反應便得到了托品酮。^[4] 反應的初始產率為17%，後經改進可增至90%。^[5] 反應示意見下圖，機理見 [1] （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）。

Robinson 托品酮合成 1917

反應機理

反應的機理如下圖所示。羰基質子化，胺對羰基發生親核加成，去質子，氮上的電子轉移，水離去，可以得到一個亞胺離子中間體。以二甲胺作原料，這個中間體為N,N-二甲基-亞甲基氯化銨，在70年代由Kinact等人首先發現。它具有很強的反應性，可以使很多在通常條件下難以進行的反應得以順利進行。

亞胺離子作為親電試劑，進攻含活潑氫化合物的烯醇型結構，失去質子，便得到產物。

曼尼希反應機理 1

曼尼希反應機理 2

產物曼氏鹼比較穩定，以它作原料，經甲基化與Hofmann消除反應，或在蒸餾時和鹼作用下發生的分解反應，可以得到α,β-不飽和酮。後者可以與親核試劑發生麥可加成等反應，是很有用的合成前體，但由於它一般不穩定，容易聚合，故通常採用曼氏鹼分解生成不飽和酮，並使其在原位與其它試劑發生反應。

不對稱曼尼希反應

曼尼希反應會產生兩個原手性碳原子，因此產物是兩對對映異構體。可以經過手性誘導，使反應生成立體選擇性的產物。首個不對稱曼尼希反應於2002年報道，是以(S)-脯氨酸作手性催化劑的反應，如下圖所示。反應物醛上的取代基越大，syn型產物的比例越大。^[6][2] （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）。

不對稱Mannich反應 Cordova (2002)

參見

參考資料

^ DRP, 89979; 90907 (1895); 90909 (1896).
^ Van Marle, C. M.; Tollens, B., Ber. dtsch. Chem. Ges., 36, 1351 (1903).
^ Mannich, C.; Krosche, W. Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin. Archiv der Pharmazie. 1912, 250: 647–667. doi:10.1002/ardp.19122500151.
^ Arthur J. Birch. Investigating a Scientific Legend: The Tropinone Synthesis of Sir Robert Robinson, F.R.S. Notes and Records of the Royal Society of London, 1993, 47, 277-296.
^ Smit, W. et al. (1998) Organic Synthesis, The Science behind the Art. Cambridge: The Royal Society of Chemistry.
^ Cordova, A.; Watanabe, S.; Tanaka, F.; Notz, W.; Barbas, C. F., III. A Highly Enantioselective Route to Either Enantiomer of Both α- and β-Amino Acid Derivatives. Journal of the American Chemical Society. 2002, 124 (9): 1866–1867. doi:10.1021/ja017833p.

外部連結

曼尼希反應 (Mannich Reaction) （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）

[1] DRP, 89979; 90907 (1895); 90909 (1896).

[2] Van Marle, C. M.; Tollens, B., Ber. dtsch. Chem. Ges., 36, 1351 (1903).

[3] Mannich, C.; Krosche, W. Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin. Archiv der Pharmazie. 1912, 250: 647–667. doi:10.1002/ardp.19122500151.

[4] Arthur J. Birch. Investigating a Scientific Legend: The Tropinone Synthesis of Sir Robert Robinson, F.R.S. Notes and Records of the Royal Society of London, 1993, 47, 277-296.

[smit-5] Smit, W. et al. (1998) Organic Synthesis, The Science behind the Art. Cambridge: The Royal Society of Chemistry.

[6] Cordova, A.; Watanabe, S.; Tanaka, F.; Notz, W.; Barbas, C. F., III. A Highly Enantioselective Route to Either Enantiomer of Both α- and β-Amino Acid Derivatives. Journal of the American Chemical Society. 2002, 124 (9): 1866–1867. doi:10.1021/ja017833p.

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