喜树碱

化合物

喜树碱(英语:Camptothecin,简称CPT),是一种细胞毒性喹啉类生物碱,能抑制DNA拓扑异构酶(TOPO I)。

喜树碱
临床资料
ATC码
  • 未分配
识别信息
  • (S)-4-ethyl-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]
    quinoline-3,14-(4H,12H)-dione
    OR
    (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-heptaene-14,18-dione
CAS号7689-03-4  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard英语CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.113.172 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C20H16N2O4
摩尔质量348.36 g·mol−1

1966年由M.E. Wall和M.C. Wani 通过有系统的筛选天然物质,进而发现的抗癌药物。

喜树碱可由产于中国的喜树(喜树,幸福树)及台湾台东、兰屿的青脆枝树皮和枝干分离出来,早期为传统中医疗法治疗癌症的方法。喜树碱在初步临床试验有显著的抗癌特性、溶解度低以及含有高度的药物不良反应特性。药用化学家进而利用这些特性开发出了多样的合成喜树碱和各种衍生品,以增加良好的效果。现今已有两个喜树碱的类似物批准,并为癌症进行化疗,如拓扑替康伊立替康

结构

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喜树碱是由5个平面的环状结构构成,包括一个beta-3,4-喹啉吡咯(A、B和C环),连接一个吡啶(D环),最后在接上一个S-alpha-羟基内脂环(E环),在第20个碳的位置含有一个掌性中心。

此种平面结构,被认为是抑制拓扑异构酶最重要的因素。

 
Binding of CPT to topo I and DNA

键结

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喜树碱和拓扑异构酶以及DNA键结形成一复合体(共价复合物),进而稳定了DNA以及拓朴异构酶。此种键结方式能预防DNA的再连结,进而使DNA损坏且进入细胞凋亡

喜树碱利用氢键和酵素以及DNA做键结,其中喜树碱最重要的结构部分是在E环,E环利用三个不同的位置和酵素形成交互作用,在位置20的羟基形成氢键并键结酵素里的第533号天门冬氨酸(Asp533)。

喜树碱最关键的构造在于它的掌性碳,掌性碳是S并非R,因为R是没有活性的。而内脂环的位置有两个氢键去跟第364号的精氨酸(Arg364)做键结。

D环的位置和一带正电的胞嘧啶形成键结并且借由与DNA-拓朴异构酶的共价复合物形成氢键,进而稳定了复合物,此氢键是位于D环上位置17的羰基和嘧啶环上的正电胞嘧啶间。

喜树碱和DNA形成的复合物,如果在细胞S期时和复制叉碰撞后,即会产生毒性。

物化特性

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喜树碱里的内脂环是非常容易被水解的,其开放的环状结构是没有活性的,所以内脂环必须是封闭的构型才能去抑制拓朴异构酶,内脂环封闭的构造也导致其较亲酸性条件,就如同许多癌细胞所适应的环境。

 
喜树碱内脂环的开环反应[1]


喜树碱借由被动运输进入细胞内,由于细胞偏好亲油性物质,进而提升了内脂环在细胞内的量,为了改善内脂环分解后进入红血球的效率,所以亲油性比亲水性的内脂环来的多,因为亲油性的化合物在细胞内较于稳定。

喜树碱和人血清白蛋白(Human serum albumin)有亲和力,特别是和喜树碱的羧酸构造,因为此构造,内脂环和羧酸的构造,是朝羧酸发展,此一方法能减少人血清白蛋白和药物间相互做用,进而改进药物的活性

SAR-结构活性关系

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Camptothecin

根据一些研究指出,在7、9、10和11的位置对喜树碱的活性和物理特性有正向的影响,例如效力和代谢的稳定。在内脂环上接上一甲基后,能使其功能类似homocamptothecin,但如果在12和14的位置上做取代,则会导致活性丧失。

A-环,B-环修饰

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烷基取代

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如果在位置7加上乙基(C2H5)或甲基氯(CH2Cl)则细胞毒素会增加,这些团基在拓朴异构酶存在的情况下,能够跟DNA产生反应进而使肿瘤细胞更加活化,且如果延长位置7的碳链,可以使亲油性增加进而有更大的效益在稳固人体血浆细胞的稳定,喜树碱的类似物也是在第7个碳上做修饰,如silatecans和karenitecins,这些类似物有抑制拓朴异构酶的能力,以及在第7个碳上做亲油性的修饰来更加稳定。

Silatecans或称作7-silylcampthothecins能减低药物和人血清白蛋白的交互作用,进而使血液趋于稳定,并且能穿过血脑屏障,DB-67是一个含有10个羟基的复合物,且DB-67能够活化silatecans。BNP1350是一个属于karenitecins系列的细胞毒素耐受力的物质。

另外,若使CPT加上甲基或oxyiminomethyl,之后能产生一具有强效耐药性的化合物ST1481。能在位置7的位置上增加亲水力,进而更有有水溶性。

喜树碱六环类似物

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喜树碱的六环类似物含有极高的潜力,例如Methylenedioxy或ethylenedioxy基团接在10、11或5、6的位置,能衍生出更具亲水力的衍生物,研究指出含有ethylendioxy的类似物methylendioxy的类似物来的弱,原因是因为和酵素间的立体障碍。

若在10,11- methylenedioxy或ethylenedioxy的类似物中的第九位加入氨基或氯基,或者是在第七位加入甲基氯,则能使化合物的细胞毒性提高,但是会降低水溶性。

C-环,D-环修饰

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C-环和D-环,具有抗肿瘤活性的重要作用。在更换任何位置的结果都要比原来的化合物的细胞活性低。

E-环修饰

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E-环不允任何的结构改变影响到喜树碱的活性,只有一个可能的替代方法就是,将羟基换成氟或氯或溴,因为这些化合物的极性才允许酵素复合物的稳定性。

另一种可能的修改是在E环的羟基和内脂环中插入亚甲基,beta-羟基内脂环也就是所谓的homocamptothecin(HCPT)。 HCPT的羟基队对于羧基的诱导性较低,所以内脂环会变的较有活性。

这增强了自由羟基与拓扑异构酶形成共价复合物。 E环的HCPT打开比较慢,且开放是不可逆转的。 hCPTs表现,因为蛋白结合的下降,导致喜树碱对人类血球的亲合力上升,也使得人类血清白蛋白更趋于稳定。

参考文献

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  1. ^ Carmen Avendano, J. Carlos Menendez. Other anticancer drugs targeting and DNA-associated enzymes. Medicinal Chemistry of Anticancer Drug. USA: Elsevier Science. 2015: 274–358. ISBN 978-0444626493 (英语). 

外部链接

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