康奈非尼
康奈非尼（INN：Encorafenib，商品名：Braftovi）是用于治疗黑色素瘤的药物，是针对MAPK信号路径中的关键酵素BRAF的小分子抑制剂。 [1] MAPK路径于多种癌症（包括黑色素瘤、大肠直肠癌）有重要作用。[2] 本药物由诺华发展[请求校对翻译]，后交由Array BioPharma，于2018年6月，美国食品药物管理局核准与binimetinib并用治疗于罹患带有BRAF有V600E 或 V600K突变之转移性黑色素瘤的病人。[3][4]
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| 临床资料 | |
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| 商品名 | Braftovi |
| 其他名称 | LGX818 |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| MedlinePlus | a618040 |
| 核准状况 | |
| 给药途径 | Oral |
| ATC码 | |
| 法律规范状态 | |
| 法律规范 |
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| 识别信息 | |
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| CAS号 | 1269440-17-6 |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| 化学信息 | |
| 化学式 | C22H27ClFN7O4S |
| 摩尔质量 | 540.01 g·mol−1 |
| 3D模型（JSmol） | |
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最常见的副作用（≥25%）包括疲倦、 恶心、腹泻、腹痛、关节疼痛。[3]
药理学 编辑
康奈非尼是ATP竞争性RAF激酶抑制剂，可降低 ERK 磷酸化，并向下调节CyclinD1 。[5]于是可以将细胞周期于G1 期阻止，使细胞老化但并不造成细胞凋亡。 它仅对 BRAF 突变的黑色素瘤（占所有黑色素瘤的 50%）有效。 [6] 康奈非尼 的血浆清除半衰期约为 6 小时，主要由细胞色素 P450 酶代谢。 [1]
临床试验 编辑
LGX818 的多项临床试验（单独或与 MEK 抑制剂MEK162并用）进行中。[7]由于 Ib/II 期试验成功，进入了第三期试验。 [8]
历史 编辑
康奈非尼在美国的核准乃基于577位患有BRAF V600E或 V600K 突变之不可切除或转移性黑色素瘤病人的临床试验（COLUMBUS; NCT01909453）。[3]病人被随机分配到每天接受binimetinib 45毫克两次加上康奈非尼450毫克每天一次、康奈非尼300毫克每天一次，或是维莫非尼960毫克每天两次，三组受试者人数为1：1：1。[3] 治疗持续到病情恶化或是产生病人无法耐受的副作用为止。[3]
该试验在欧洲、北美洲以及其它国家共计162家医院进行。[4]由独立的中央监测中心，依照RECIST 1.1 反应条件，评估疾病无恶化存活期。[3]并用binimetinib与康奈非尼的病人，疾病无恶化存活期中位数为14.9个月；单仅使用维莫非尼的病人为7.3个月（风险比0.54， 95% 信赖区间： 0.41, 0.71, p<0.0001）。
参考 编辑
- ^ 1.0 1.1 Development of encorafenib for BRAF-mutated advanced melanoma. Current Opinion in Oncology. March 2018, 30 (2): 125–133. PMC 5815646
. PMID 29356698. doi:10.1097/CCO.0000000000000426.
- ^ The MAPK pathway across different malignancies: a new perspective. Cancer. November 2014, 120 (22): 3446–56. PMC 4221543 . PMID 24948110. doi:10.1002/cncr.28864.
- ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 FDA approves encorafenib and binimetinib in combination for unresectable or metastatic melanoma with BRAF mutations. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新闻稿). [2018-06-28]. （原始内容存档于18 December 2019）.
本文含有此来源中属于公有领域的内容。
- ^ 4.0 4.1 Drug Trial Snapshot: Braftovi. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 16 July 2018 [18 December 2019]. （原始内容存档于19 December 2019）. 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
- ^ Encorafenib (LGX818), a potent BRAF inhibitor, induces senescence accompanied by autophagy in BRAFV600E melanoma cells. Cancer Letters. January 2016, 370 (2): 332–44. PMID 26586345. doi:10.1016/j.canlet.2015.11.015.
- ^ A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. July 2012, 150 (2): 251–63. PMC 3600117 . PMID 22817889. doi:10.1016/j.cell.2012.06.024.
- ^ 18 Studies found for: LGX818. Clinicaltrials.gove. [2021-07-19]. （原始内容存档于2021-07-19）.
- ^ Clinical trial number NCT01909453 for "Study Comparing Combination of LGX818 Plus MEK162 and LGX818 Monotherapy Versus Vemurafenib in BRAF Mutant Melanoma (COLUMBUS)" at ClinicalTrials.gov
