酪氨酸激酶2

位於19號人類染色體的基因

非受体酪氨酸激酶2(英语:Non-receptor tyrosine-protein kinaseTYK2) 是人类基因组中TYK2基因所编码的[7][8]

酪氨酸激酶2
已知的结构
PDB直系同源搜索: PDBe RCSB
识别号
别名TYK2;, IMD35, JTK1, tyrosine kinase 2, Non-receptor tyrosine-protein kinase
外部IDOMIM176941 MGI1929470 HomoloGene20712 GeneCardsTYK2
相关疾病
类风湿性关节炎、​1型糖尿病、​银屑病、​susceptibility to infection due to TYK2 deficiency[1]
为以下药物的标靶
鲁索利替尼[2]
基因位置(人类
19号染色体
染色体19号染色体[3]
19号染色体
酪氨酸激酶2的基因位置
酪氨酸激酶2的基因位置
基因座19p13.2起始10,350,529 bp[3]
终止10,380,572 bp[3]
RNA表达模式
查阅更多表达数据
直系同源
物种人类小鼠
Entrez
Ensembl
UniProt
mRNA​序列

NM_003331

NM_001205312
​NM_018793

蛋白序列

NP_003322

NP_001192241
​NP_061263

基因位置​(UCSC)Chr 19: 10.35 – 10.38 MbChr 9: 21.02 – 21.04 Mb
PubMed​查找[5][6]
维基数据
查看/编辑人类查看/编辑小鼠

TYK2是JAK家族中第一个被报导的(该家族的其它成员有JAK1JAK2JAK3[9],与干扰素α、IL-6IL-10IL-12的信号相关。

功能

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酪氨酸激酶2是TYK2基因编码的酪氨酸激酶JAK激酶家族(JAKs)的一个成员蛋白。该蛋白与I型或II型细胞因子受体的胞质结构域结合,并通过磷酸化受体亚基来传递细胞因子的信号。该酶参与干扰素α和β产生的信号通路,因此也可能在抗病毒免疫中扮演一个角色[8]

细胞因子通过调节免疫细胞以及其它系统的细胞的存活、增殖、分化以及功能在免疫与炎症中起关键作用[10]。因此,以细胞因子及其受体为靶标是治疗这类疾病的有效手段。白细胞介素干扰素促红细胞生成素等细胞因子正是通过I型和II型细胞因子受体与JAK家族的激酶结合来传递胞内信号。[11]

哺乳动物的JAK激酶家族拥有四个成员:JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)[9]。Jak激酶和细胞因子信号之间关系的第一次阐明是在筛选I型干扰素英语interferon type I(IFN-1)信号相关基因时,鉴别出Tyk2是细胞因子受体进行一系列激活必要组件[12]。而与早先在小鼠模型分析的基础上鉴定出的Tyk2对IL-12与I型干扰素信号的介导相比,Tyk2在人类基因组中的功能更为广泛和深刻。TYK2缺陷已在人类细胞中比在小鼠细胞的影响更大,在干扰素α和β以及IL-12之外,Tyk2还对IL-23IL-10以及IL-6信号的转导起重要作用。因此,对于与gp-130受体链相结合的IL-6类细胞因子,包括IL-6、IL-11IL-27IL-31制瘤素英语MOncostatin M(OSM)、睫状神经营养因子英语ciliary neurotrophic factor心肌营养素1英语cardiotrophin 1心肌营养素样细胞因子因子英语CLCF1以及LIF,Tyk2都具有信号传导作用。近来由发现了IL-12和IL-23在激活Tyk2的过程中使用了相同的配体与受体亚基。

IL-10是一个关键的抗炎性细胞因子,IL-10基因敲除的小鼠会遭受致命的全身性自身免疫性疾病。Tyk2由IL-10激活它的缺乏会影响细胞生成和响应IL-10的能力[13]。在一般生理条件下,免疫细胞会受到许多种细胞因子的调节作用。现在已经清楚的是,这些不同的细胞因子信号在通过JAK–STAT信号通路时,会发生相互串扰[14]

炎症上的机制

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目前普遍认为动脉粥样硬化肇因于发炎现象中的分子与细胞变化[15],而血管发炎可能是由血管紧张素II(Angiotensin II)的表现增加所致。发炎的血管会在局部分泌白细胞介素6英语Interleukin 6(Interleukin 6,IL-6),IL-6是一种细胞激素,会促进血管紧张素II合成及分泌,和透过JAK-STAT信号通路促进肝脏的血管新生作用。

JAK/STAT3途径会被目标细胞膜上的高亲和性蛋白受体白细胞介素6受体英语Interleukin-6 receptor(Interleukin-6 receptor,IL-6R)致活,参与这个链式反应的蛋白,包含了糖蛋白130英语glycoprotein 130(glycoprotein 130,gp-130)和酪氨酸激酶(JAK1、JAK2和Tyk2)[16]

在慢性哮喘患者的肺中,细胞因子白细胞介素4(Interleukin 4,IL-4)和白细胞介素13英语Interleukin 13(Interleukin 13,IL-13)的浓度会升高。经由IL-4/IL-13复合物的信息途径被认为是由白细胞介素6受体英语interleukin-4 receptor(Interleukin-6 receptor,IL-4Rα),其中受体包含了JAK-1和Tyk2等激酶。[17]

从缺乏Tyk2的小鼠(Tyk2-/-)身上,我们可以观察到Tyk2对于类风湿性关节炎的发生所造成的影响[18]。Tyk2-/-的小鼠对于低剂量的干扰素-α (IFN-α)缺乏反应性,但在高剂量的 IFN-α和IFN-β作用下,反应仍然是正常的[14][19]。另外,这些小鼠对于IL-6和IL-10的作用反应正常,可见Tyk2对于IL-6和IL-10的传讯调节上市非必要的,且在IFN-α的传讯上也并不是扮演非常主要的角色。

虽然Tyk2-/-的小鼠表型正常,但他们在发炎反应中仍然有许多不正常的症状[20]。最明显的是这些小鼠的巨噬细胞不会受到脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)的刺激而释放出一氧化氮。对于这LPS信息传送的分子机制,进一步的研究发现,Tyk2和IFN-β的缺失会阻抗脂多糖诱导内毒素性休克(endotoxin shock),而STAT1缺失的小鼠则比较容易受到感染[21]

Tyk2抑制剂的发展可能可以作为治疗类风湿性关节炎的药品[22]

临床上的重要性

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TYK2基因的突变与高免疫球蛋白E综合征英语Hyper-IgE syndrome(Hyperimmunoglobulin E syndrome,HIES),一种造成血浆中免疫球蛋白IgE浓度不正常升高的疾病相关。[23][24][25]

交互作用

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酪氨酸激酶2已知能与FYN[26]PTPN6[27]IFNAR1[28][29]Ku80[30]以及GNB2L1[31]发生相互作用

参考文献

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  1. ^ 與酪氨酸激酶2相關的疾病;在維基數據上查看/編輯參考. 
  2. ^ 對酪氨酸激酶2起作用的藥物;在維基數據上查看/編輯參考. 
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延伸阅读

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