维基百科

铃兰毒苷

化合物
（重定向自鈴蘭毒苷）

铃兰毒苷[注 1]（英语：Convallatoxin），又称君影草毒苷，最初从铃兰中提取到的一种有毒糖苷。其可作为药物，在结构和药理作用上和毒毛旋花子素K（英语：k-Strophanthidin）相似，均属强心苷类物质，用于治疗急慢性心力衷竭[1][2][3][4]。此外在侧金盏花[5]、箭毒木（见血封喉）[6]等植物中也发现了铃兰毒苷。

铃兰毒苷
IUPAC名
5,14-Dihydroxy-19-oxo-3β-(α-L-rhamnopyranosyloxy)-5β-card-20(22)-enolide
系统名
(1R,3aS,3bR,5aS,7S,9aS,9bS,11aR)-3a,5a-Dihydroxy-11a-methyl-1-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-7-{[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}hexadecahydro-9aH-cyclopenta[a]phenanthrene-9a-carbaldehyde
别名 君影草毒苷
识别
CAS号 508-75-8  checkY
PubChem 441852
ChemSpider 390428
SMILES
 
  • O=C\1OC/C(=C/1)[C@H]2CC[C@@]6(O)[C@]2(C)CC[C@H]4[C@H]6CC[C@]5(O)C[C@@H](O[C@@H]3O[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)C)CC[C@]45C=O
InChI
 
  • 1/C29H42O10/c1-15-22(32)23(33)24(34)25(38-15)39-17-3-8-27(14-30)19-4-7-26(2)18(16-11-21(31)37-13-16)6-10-29(26,36)20(19)5-9-28(27,35)12-17/h11,14-15,17-20,22-25,32-36H,3-10,12-13H2,1-2H3/t15-,17-,18+,19-,20+,22-,23+,24+,25-,26+,27-,28-,29-/m0/s1
InChIKey HULMNSIAKWANQO-JQKSAQOKBT
EINECS 208-086-3
ChEBI 27663
性质
化学式 C29H42O10
摩尔质量 550.64 g·mol−1
若非注明，所有数据均出自标准状态（25 ℃，100 kPa）下。

历史

编辑

铃兰毒苷是一种天然的强心苷，存在于铃兰等植物中。在古希腊神话中，阿波罗曾将铃兰献给了医神阿斯克勒庇俄斯[7]。而在现实中铃兰被用作治病药草可追溯到欧洲中世纪时期[8]，由于铃兰毒苷的作用效果和毛地黄属植物相似，因此中世纪草药师将铃兰视作洋地黄的替代品[9][10]。铃兰毒苷用作药物时，大多是利用其加强心跳并减缓和调节心率的效果[9]。20世纪60年代苏联已实现从植物中工业化提取铃兰毒苷，并制成注射剂应用于临床[4]。2011年美国电视剧《绝命毒师》中出现了使用铃兰的剧情，使得公众将铃兰和铃兰毒苷视作致命毒物[11]。

结构与性质

编辑
 
毒毛旋花子素K（毒毛旋花子苷元）
参见：强心苷和心甾内酯

铃兰毒苷在结构上与毒毛旋花子素K（K-Strophanthidin，又称毒毛旋花子苷元）有关，由毒毛旋花子素K分子中3号位羟基与吡喃式鼠李糖缩合形成，即铃兰毒苷在化学上是由苷元毒毛旋花子素K和鼠李糖构成的糖苷[12]。此外，铃兰毒苷与毛地黄中的地高辛结构类似，在体内能引起抗体交叉反应[10]

铃兰毒苷纯品为白色结晶粉末，熔点为235-242°C。溶于醇、丙酮；微溶于水和氯仿；几乎不溶于醚和石油醚[3]。

制备

编辑

铃兰毒苷可以从铃兰中提取，也可以人工合成得到。从植物中提取铃兰毒苷常采用铃兰的地上部分为原料，采用乙醇-苯，乙醇-氯仿，乙醇-水等混合溶剂进行抽提，经后续浓缩、除杂以及重结晶即可得到铃兰毒苷[1][4][3]。

对于人工合成，其可通过柯尼希斯-克诺尔反应实现[13]。首先将毒毛旋花子素K与2,3,4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃鼠李糖基溴进行糖苷化反应，生成的中间产物经过碱性水解，在除去未反应的毒毛旋花子素K后采用异丙醇进行重结晶即可得到铃兰毒苷。利用这一方法，10 g的毒毛旋花子素K原料能得到13.6 g的铃兰毒苷[14][15]。

作用机制

编辑
  维基百科中的医学内容仅供参考，并不能视作专业意见。如需获取医疗帮助或意见，请咨询专业人士。详见医学声明。

铃兰毒苷是一种洋地黄类物质（Digitalis-like compounds，DLCs）[2]，主要用作强心苷药物。和地高辛等洋地黄类物质一样，在充血性心力衰竭或心律失常患者体内通过抑制钠钾泵活性，产生正性肌力作用[16][17][18][19][20][21]。正常情况下钠钾泵通过将3个钠离子（Na+）输运至胞外，并同时将2个钾离子（K+）输运至胞内，在细胞内外产生离子浓度差（浓度梯度）[22]。如果钠钾泵被抑制则会导致Na+在细胞内积蓄，阻止钠钙交换体（细胞膜上的一种Na+-Ca2+转运蛋白）在心脏舒张期正常工作，引起钙离子（Ca2+）在胞内堆积。如果这些堆积的Ca2+发生在心肌细胞内，肌质网就会增加对钙离子的摄取。因此当心肌受到刺激时，肌质网会释放更高浓度的钙离子，从而增加心肌细胞的收缩程度[22]；高浓度的钙离子同时也会增加房室结不应期，调节心律失常患者的心脏跳动周期[23]。

纳摩尔浓度级（nM，=1× 10-9 mol/L）剂量的铃兰毒苷就能对肺癌、肠癌和乳腺癌细胞显示出积极的效果[19][24][25][26]。研究发现其能抑制癌细胞的增殖、侵袭和迁移，但内在机制尚未明确。现已证实每3日接受10 nM的铃兰毒苷就能诱导癌细胞凋亡和自噬[18]。在2-4 nM剂量下其诱导细胞凋亡和自噬作用也能抑制血管生成[18]。此外其诱导细胞凋亡和自噬作用在人宫颈癌细胞或海拉细胞上也有效果[18]。目前不能完全确认凋亡和自噬作用是否与钠钾泵被抑制有关，但目前已发现A549细胞、肠癌细胞[24]和MCF-7乳腺癌细胞[26]的减少与这一抑制机制有关。[19][25]

铃兰毒苷还有许多潜在的运用，例如用于治疗囊肿性纤维化、神经退化性疾病[27]以及抑制病毒的感染和复制[28]。例如铃兰毒苷把钠钾泵抑制后细胞外Na+浓度下降，从而限制了甲硫氨酸和Na+的协同转运作用，蛋白质合成收到干扰，导致人巨细胞病毒繁殖被抑制[29]。在0.01 μM剂量下就能很好地治疗人巨细胞病毒感染，甚至在50 nM以及更低的剂量下仍保持长达4小时以上的强力抑制效果[29]。

代谢途径

编辑

铃兰毒苷进入体内主要经肝脏代谢成铃兰醇苷（convallatoxol）[30]。其可被P-糖蛋白（英语：P-glycoprotein）排出细胞外，主要经肾排泄出人体[31][32]。

在肝脏代谢铃兰毒苷过程中，铃兰毒苷上的醛基（-CHO）被细胞色素P450还原酶还原成羟甲基（-CH2OH）形成铃兰醇苷[33]。这一过程为I相代谢（phase I metabolism），但进一步的II相代谢反应目前还未发现[34]。铃兰毒苷被还原成铃兰醇苷后分子极性增加，使得铃兰醇苷更容易被肾排泄。不是所有的动物都遵守此代谢过程，比如该机制可在大鼠中发现，但豚鼠没有；对于猫来说仅能在体内发现痕量的铃兰醇苷[35]。

毒性

编辑

铃兰毒苷的治疗指数非常小，为40-50 nM，意味着其产生疗效和产生毒性之间的界限非常窄，稍有不慎就容易过量产生中毒。即便如此，铃兰毒苷的细胞毒性很大程度上具有时间依赖性。包括铃兰毒苷在内，当血浆中洋地黄类物质水平升高时会产生以下症状：头晕、疲乏、恶心、食欲不振、视觉障碍、呕吐、高血压、心律失常、心脏骤停、昏迷、腹痛、抽搐痉挛、心力衰竭甚至死亡[16][17][31]。

动物影响

编辑

铃兰毒苷对某些特定动物可产生有趣的效果。

铃兰毒苷可以延长秀丽隐杆线虫寿命。在20 μM浓度下，研究者发现其对该线虫没有毒性作用，反而通过改善咽泵运动、移动能力以及减少脂褐素积累和活性氧（ROS）生成等机制来延长16.3%的寿命[36]。

铃兰毒苷对于猫来说是剧毒，能引起中毒性肾损害（英语：Nephrotoxicity）和急性肾衰竭，但具体剂量尚未明确。中毒症状包括流口水、呕吐、神经性厌食和情绪低落。当在产生急性肾功能衰竭之前开始利尿时，可以通过透析进行治疗[37]。

注释

编辑
  1. ^ 旧写作铃兰毒甙（如下方发表于20世纪的中文参考文献标题），“甙”为“苷”的旧写法。

参考文献

编辑
  1. ^ 1.0 1.1 林克勤. 铃兰毒甙生产工艺改进研究. 自然资源研究. 1983, (02): 61-64. doi:10.16202/j.cnki.tnrs.1983.02.015. 
  2. ^ 2.0 2.1 田嘉泰. 铃兰毒甙与洋地黄类治疗心力衰竭344例临床疗效观察. 中华医学杂志. 1977, 57 (8): 481-483. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 吴世敏、印德麟. 简明精细化工大辞典. 沈阳: 辽宁科学技术出版社. 1999: 583–584. ISBN 9787538128550. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 陈玉昆 ,林克勤 ,刘俐，等. 铃兰毒甙的提取分离工艺路线的研究. 自然资源研究. 1982, (2): 78-81. doi:10.16202/j.cnki.tnrs.1982.02.014. 
  5. ^ 刘娟，崔向微. HPLC法测定侧金盏花中铃兰毒苷. 中草药. 2007, 38 (4): 617-618. doi:10.3321/j.issn:0253-2670.2007.04.048. 
  6. ^ 阙东枚、梅文莉、干玉娟、曾艳波、戴好富. 见血封喉乳汁中具有细胞毒活性的强心苷. 热带亚热带植物学报. 2010, 18 (4): 440-444. doi:10.3969/j.issn.1005-3395.2010.04.019. 
  7. ^ Hill, K. Guide to the Medicinal Plant Garden (PDF). Indiana Medical History Museum. 
  8. ^ van der Bijl Jr., P; van der Bijl Sr., P. Cardiovascular Toxicities of Herbal Products: An Overview of Selected Compounds. Toxicology of Herbal Products. Cham, Switzerland: Springer Nature. 2012: 363–383. 
  9. ^ 9.0 9.1 Breverton, T. Breverton's Complete Herbal: A book of remarkable plants and their uses.. London: Lyons Press. 2012. 
  10. ^ 10.0 10.1 Welsh, K J; Huang, R S P; Actor, J K; Dasgupta, A. Rapid Detection of the Active Cardiac Glycoside Convallatoxin of Lily of the Valley Using LOCI Gigoxin Assay. American Journal of Clinical Pathology. 2019-03-05, 142 (3): 307–312. PMID 25125619. doi:10.1309/AJCPCOXF0O5XXTKD. 
  11. ^ Schönsee, C. Convallatoxin - the toxin of wild garlic's deadly doppelgänger. University of Copenhagen. 2018-04-16 [2019-03-04]. 
  12. ^ PubChem. Convallatoxin. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. [2019-03-23] （英语）. 
  13. ^ Koenigs, W; Knorr, E. Ueber einige Derivate des Traubenzuckers un der Galactose. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1901, 34 (1): 957–981. doi:10.1002/cber.190103401162. 
  14. ^ Makarevich, IF; Terno, IS. Synthesis of convalloside. Chemistry of Natural Compounds. 1988, 24 (3): 323–325. S2CID 32900250. doi:10.1007/BF00598579. 
  15. ^ Reyle, K; Meyer, K; Reichstein, T. Partialsynthese von Convallatoxin. Helvetica Chimica Acta. 1950, 33 (6): 1541–1546. doi:10.1002/hlca.19500330621. 
  16. ^ 16.0 16.1 Alexandre, J; Foucault, A; Coutance, G; Scanu, P; Milliez, P. Digitalis intoxication induced by an acute accidental poisoning by lily of the valley.. Circulation. 2012, 125 (8): 1053–1055. PMID 22371443. doi:10.1161/circulationaha.111.044628  . 
  17. ^ 17.0 17.1 Wink, M. Mode of action and toxicology of plant toxins and poisonous plants. Julius-Kühn-Archiv. 2010, 421: 93. 
  18. ^ 18.0 18.1 18.2 18.3 Yang, SY; Kim, NH; Cho, YS; Lee, H; Kwon, HJ. Convallatoxin, a dual inducer of autophagy and apoptosis, inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. PLOS ONE. 2014, 9 (3): e91094. Bibcode:2014PLoSO...991094Y. PMC 3963847  . PMID 24663328. doi:10.1371/journal.pone.0091094  . 
  19. ^ 19.0 19.1 19.2 Schneider, NFZ; Silva, IT; Perish, L; de Carvalho, A; Rocha, SC; Marostica, L; Ramos, ACP; Taranto, AG; Pádua, RM. Cytotoxic effects of the cardenolide convallatoxin and its Na, K-ATPase regulation. Molecular and Cellular Biochemistry. 2017, 428 (1–2): 23–29. PMID 28176244. S2CID 1545339. doi:10.1007/s11010-016-2914-8. 
  20. ^ Cheng, CJ; Lin, CS; Chang, LW; Lin, SH. Perplexing hyperkalaemia. Nephrology Dialysis Transplantation. 2006, 21 (11): 3320–3323. PMID 16968727. doi:10.1093/ndt/gfl389. 
  21. ^ Everett, JM; Konjima, YA; Davis, B; Wahed, A; Dasgupta, A. The iDigoxin assay is more sensitive than LOCI digoxin assay for rapid detection of convallatoxin, the active cardiac glycoside of lily of the valley. Annals of Clinical & Laboratory Science. 2015, 45 (3): 323–326. 
  22. ^ 22.0 22.1 Suhail, M. Na, K-ATPase: Ubiquitous Multifunctional Transmembrane Protein and its Relevance to Various Pathophysiological Conditions. Journal of Clinical Medicine Research. 2010, 2 (1): 1–17. PMC 3299169  . PMID 22457695. doi:10.4021/jocmr2010.02.263w. 
  23. ^ Patel, S. Plant-derived cardiac glycosides: Role in heart ailments and cancer management. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2016, 84: 1036–1041. PMID 27780131. doi:10.1016/j.biopha.2016.10.030. 
  24. ^ 24.0 24.1 Anderson, SE; Barton, CE. The cardiac glycoside convallatoxin inhibits the growth of colorectal cancer cells in a p53-independent manner. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2017, 13: 42–45. PMC 5548364  . PMID 28819586. doi:10.1016/j.ymgmr.2017.07.011. 
  25. ^ 25.0 25.1 Schneider, NF; Geller, FC; Persich, L; Marostica, LL; Pádua, RM; Kreis, W; Braga, FC; Simões, CM. Inhibition of cell proliferation, invasion and migration by the cardenolides digitoxigenin monodigitoxoside and convallatoxin in human lung cancer cell line.. Natural Product Research. 2016, 30 (11): 1327–1331. PMID 26252521. S2CID 11291077. doi:10.1080/14786419.2015.1055265. 
  26. ^ 26.0 26.1 Kaushik, V; Azad, N; Yakisich, JS; Iyer, AKV. Antitumor effects of naturally occurring cardiac glycosides convallatoxin and peruvoside on human ER+ and triple-negative breast cancers. Cell Death Discovery. 2017, 3: 17009. PMC 5327615  . PMID 28250972. doi:10.1038/cddiscovery.2017.9. 
  27. ^ Prassas, I; Diamandis, EP. Novel therapeutic applications of cardiac glycosides. Nature Reviews Drug Discovery. 2008, 7 (11): 926–35. PMID 18948999. S2CID 14459328. doi:10.1038/nrd2682. 
  28. ^ Amarelle, L; Lecuona, E. The Antiviral Effects of Na,K-ATPase Inhibition: A Minireview. International Journal of Molecular Sciences. 2018, 19 (8): 2154. PMC 6121263  . PMID 30042322. doi:10.3390/ijms19082154  . 
  29. ^ 29.0 29.1 Cohen, CJ; Williams, JD; Opperman, TJ; Sanchez, R; Lurain, NS; Tortorella, D. Convallatoxin-Induced Reduction of Methionine Import Effectively Inhibits Human Cytomegalovirus Infection and Replication. Journal of Virology. 2016, 90 (23): 10715–10727. PMC 5110156  . PMID 27654292. doi:10.1128/JVI.01050-16. 
  30. ^ Levrier, C; Kiremire, B; Guéritte, F; Litaudon, M. Toxicarioside M, a new cytotoxic 10β-hydroxy-19-nor-cardenolide from Antiaris toxicaria. Fitoterapia. 2012, 83 (4): 660–664. PMID 22348979. doi:10.1016/j.fitote.2012.02.001. 
  31. ^ 31.0 31.1 Gozalpour, E; Greupink, R; Bilos, A; Verweij, V; van den Heuvel, JJ; Masereeuw, R; Russel, FG; Koenderink, JB. Convallatoxin: a new P-glycoprotein substrate. European Journal of Pharmacology. 2014, 744: 18–27. PMID 25264938. doi:10.1016/j.ejphar.2014.09.031. 
  32. ^ Gozalpour, E; Wilmer, MJ; Bilos, A; Masereeuw, R; Russel, FG; Koenderink, JB. Heterogeneous transport of digitalis-like compounds by P-glycoprotein in vesicular and cellular assays. Toxicology in Vitro. 2016, 32: 138–145. Bibcode:2016ToxVi..32..138G. PMID 26708294. doi:10.1016/j.tiv.2015.12.009. 
  33. ^ Angarskaya, MA; Topchii, LY. Experimental results relating to the metabolism of the cardiac glycosides. Chemistry of Natural Compounds. 1973, 9 (5): 621–624. S2CID 4820710. doi:10.1007/BF00564387. 
  34. ^ Anderson, KE; Bergdahl, B; Bodem, G; Dengler, H; Dutta, S; Foerster, J; Greeff, K; Grosse-Brockhoff, F; Kriegelstein, J. Cardiac Glycosides: Part II: Pharmacokinetics and Clinical Pharmacology. Springer Science & Business Media. 2017: 73–74. 
  35. ^ Scheline, RR. Handbook of Mammalian Metabolism of Plant Compounds. CRC Press. 1991. 
  36. ^ Xu, J; Guo, Y; Sui, T; Wang, Q; Zhang, Y; Zhang, R; Wang, M; Guan, S; Wang, L. Molecular mechanisms of anti-oxidant and anti-aging effects induced by convallatoxin in Caenorhabditis elegans. Free Radical Research. 2017, 51 (5): 529–544. PMID 28503972. S2CID 3830979. doi:10.1080/10715762.2017.1331037. 
  37. ^ Fitzgerald, KT. Lily toxicity in the cat. Topics in Companion Animal Medicine. 2010, 25 (4): 213–217. PMID 21147474. doi:10.1053/j.tcam.2010.09.006. 
检索自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=铃兰毒苷&oldid=84143730”