紫杉醇合成
紫杉醇全合成指有機化學中各種以紫杉醇為目標分子的全合成路線。作為一種重要的紫杉烷類化合物,長期以來紫杉醇合成都是有機合成研究中炙手可熱的領域之一。[注 1] 紫杉醇是一種發現於太平洋紫杉(Taxus brevifolia)中具抗癌活性的雙萜,由於提取來源的稀少和不可持續性,因此價格十分昂貴。不少研究者希望借研究紫杉醇合成來使其生產成本得到降低,同時研究其衍生物的性質促進對其機制的理解,以及發現潛在的更佳的抗癌藥物。
紫杉醇分子含一個四環核心(巴卡丁Ⅲ)及一個酰胺尾。四個環系從左至右分別稱為A環(環己烯)、B環(環辛烷)、C環(環己烷)和D環(噁丁環)。
紫杉醇的藥物開發歷時逾40年,1955年,美國政府下屬的國家癌症研究中心實施一項植物篩選計劃,尋找具抗癌活性的化合物。[1]1964年,太平洋紫杉樹皮(T. brevifolia Nutt.)的提取物被發現具有抗腫瘤活性。[1]。1966年發現和確定了其中的活性成分紫杉醇,後將其命名為Taxol。[1]1971年完成了紫杉醇的結構測定。從1982年起,佛羅里達州立大學的羅伯特·霍爾頓開始對紫杉醇全合成進行研究。1989年他發展了一條從10-脫乙酰基巴卡丁Ⅲ到紫杉醇的半合成路線,1994年他又完成了紫杉醇的首次全合成。前體10-脫乙酰基巴卡丁Ⅲ以(比紫杉醇)更高量存在於歐洲紫杉中。1990年時,這條半合成路線的專利被施貴寶公司購買並用於生產紫杉醇,在1999年紫杉醇作為百時美施貴寶公司在全球銷售的品牌藥品給佛羅里達州立大學與霍爾頓(拿取40%分成)賺到150億美元的銷售額[2],可見紫杉醇的驚人經濟價值。
全合成
編輯紫杉醇全合成是20世紀90年代最熱門的合成領域之一[3] 至1992年曾吸引約30個研究團隊投入進來。不過至今完成其全合成的僅有七組,最先完成的是霍爾頓團隊和尼古拉團隊,兩者幾乎同時完成。霍爾頓等先將結果寄到期刊,不過是尼古拉等的文獻先在期刊發表。
對紫杉醇的合成路線有些是嚴格意義上的全合成,有些則是以一天然存在的分子作為合成前體。不過各種合成策略的共性是先合成巴卡丁環系,最後利用基於尾島內酰胺的方法(一種路線除外)加上側鏈。相關資料列在下面。注意這裡的字母表示上面提到的環系編號。
- 霍爾頓紫杉醇全合成 - 1994年 - 前體:廣藿香醇 - 策略:線性合成 AB → C → D
- 尼古勞紫杉醇全合成 - 1994年 - 前體:黏酸 - 策略:收斂合成 A + C → ABC → D
- 丹尼謝夫斯基紫杉醇全合成 - 1996年 - 前體:維蘭德-米舍爾酮 - 策略:收斂合成 C + D → + A → ABCD
- 溫德爾紫杉醇全合成 - 1997年 - 前體:蒎烯 - 策略:線性合成 AB → C → D[4][5]
- 向山光昭紫杉醇全合成 - 1998年 - 前體:合成構素 - 策略:線性合成 A → B → C → D[6][7]
- 桑嶋功紫杉醇全合成 - 1998年 - 前體:L-絲氨酸 - 策略:線性合成 B → C → A → D[8]
- 高橋孝志紫杉醇合成(外消旋表全合成) - 2006年 - 前體:牻牛兒醇 - 策略:收斂合成 A + C → ABC → D[9]
半合成
編輯百時美施貴寶公司用的半合成路線是以10-脫乙酰基巴卡丁Ⅲ為前體,利用尾島內酰胺與其羥基的縮合,引入側鏈。
澳洲天然藥業公司的半合成法是以初級代謝產物紫杉烷為前體。紫杉烷與紫杉醇不同之處在於側鏈,紫杉烷側鏈的R基(下圖)可以是苯基、丙基或戊基等,但紫杉醇的側鏈R基只能是苯基。用施瓦茨試劑將紫杉烷中的酰胺部分轉化為胺(經亞胺,最後酸化),再經苯甲酰化,就得紫杉醇。
提取原料紫杉來源於美國密歇根州,8年長成,定期斷枝。乾燥後的原料被運至墨西哥,進行第一步提取(至10%紫杉醇)。再送到加拿大,提取至95%純。最後在中國進行半合成。[2]
生物合成
編輯紫杉醇的生物合成約含20步酶促反應,完整的合成途徑仍不是很清楚,不過已知的部分與已用的人工方法大相徑庭。起始物雙牻牛基焦磷酸(2)[10]是牻牛兒醇(1)的二聚形式,已含有紫杉醇骨架中全部20個碳原子。(2)經關環得(3),再經衍生化得紫杉新素(4),最後修飾得到10-脫乙酰基巴卡丁Ⅲ(5)。生物合成對反應的立體化學特徵有很強的控制,且可以藉助細胞色素P450很容易在碳骨架上引入氧連取代基,這些在目前實驗室中還都是無法實現的。
外部連結
編輯- Holton founded http://www.taxolog.com (頁面存檔備份,存於網際網路檔案館) for Taxol research
- Miamiherald in 2005 reported on a funding dispute for a new FSU chemistry building Article
- ...an issue that continues into 2006: Chemistry Building Battle Update Elizabeth K. Wilson Chemical & Engineering News September 6, 2006 Link (頁面存檔備份,存於網際網路檔案館)
- The complete Taxol story from Chemical & Engineering News: Article (頁面存檔備份,存於網際網路檔案館)
- Caltech taxol overview[永久失效連結]
- extensive Florida State University article
- story of taxol total synthesis
參考資料
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注釋
編輯- ^ 紫杉醇現通用名為Paclitaxel。1992年前通用名為Taxol,該名稱也見於一些早期文獻中。