自由能微擾

自由能微擾 （英語：Free Energy Perturbation, 縮寫：FEP）是用來計算自由能的一種常用方法。最早由R. W. Zwanzig在1954年提出。以正則系綜為例，從狀態A到狀態B的自由能變化可以由下式算出：

$\Delta F(A\rightarrow B)=F_{B}-F_{A}=-k_{B}T\ln \left\langle \exp \left(-{\frac {H_{B}-H_{A}}{k_{B}T}}\right)\right\rangle _{A}$

其中T為溫度，$H_{A}$和 $H_{B}$分別為狀態A和狀態B的哈密頓量，$k_{B}$為玻爾茲曼常數，$\langle \rangle$表示在狀態A的系綜中取系綜平均。簡單而言，為了計算狀態A與狀態B之間的自由能差，只需通過在狀態A的系綜中對兩狀態之間的能量差採樣，然後求平均即可。採樣可以使用分子動力學或者蒙特卡洛方法模擬。

原理

以正則系綜為例，已知狀態A的配分函數為$Q_{A}$

$Q_{A}=\int d{\textbf {r}}^{N}{\textbf {p}}^{N}e^{-\beta H_{A}({\textbf {r}}^{N},{\textbf {p}}^{N})},$

其中$\beta =1/k_{B}T$。那麼狀態B的配分函數$Q_{B}$可以做如下改寫

${\begin{aligned}Q_{B}&=\int d{\textbf {r}}^{N}{\textbf {p}}^{N}e^{-\beta H_{B}({\textbf {r}}^{N},{\textbf {p}}^{N})}\\&=\int d{\textbf {r}}^{N}{\textbf {p}}^{N}e^{-\beta H_{A}({\textbf {r}}^{N},{\textbf {p}}^{N})}e^{-\beta [H_{B}({\textbf {r}}^{N},{\textbf {p}}^{N})-H_{A}({\textbf {r}}^{N},{\textbf {p}}^{N})]}\\&=Q_{A}\int d{\textbf {r}}^{N}{\textbf {p}}^{N}{\frac {e^{-\beta [H_{B}({\textbf {r}}^{N},{\textbf {p}}^{N})-H_{A}({\textbf {r}}^{N},{\textbf {p}}^{N})]}}{Q_{A}}}\\&=Q_{A}\langle e^{-\beta [H_{B}-H_{A}]}\rangle _{A}\end{aligned}}$

即

${\frac {Q_{B}}{Q_{A}}}=\langle e^{-\beta [H_{B}-H_{A}]}\rangle _{A}$.

而狀態B與A之間的自由能差

${\begin{aligned}\Delta F(A\rightarrow B)&=F_{B}-F_{A}\\&=-(k_{B}T\ln Q_{B}-k_{B}T\ln Q_{A})\\&=-k_{B}T\ln {\frac {Q_{B}}{Q_{A}}}\end{aligned}}$

故有

$\Delta F(A\rightarrow B)=F_{B}-F_{A}=-k_{B}T\ln \left\langle \exp \left(-{\frac {H_{B}-H_{A}}{k_{B}T}}\right)\right\rangle _{A}$。

應用

自由能微擾被廣泛應用於各種自由能的計算，並被集成到各種分子模擬軟件中，包括：

• AMBER
• BOSS
• CHARMM
• Desmond
• GROMACS
• MacroModel
• MOLARIS
• NAMD
• Tinker

在使用自由能微擾進行自由能計算的時候，需要注意由於狀態A與B之間能量差太大而導致的採樣不足問題。在這種情況下，需要把A到B之間劃分成多個窗口進行採樣，或者採用其他自由能計算方法，比如Bennett acceptance ratio 以及Umbrella sampling。存在對 FEP 的改編，試圖將自由能變化分配給化學結構的子部分。