胰高血糖素樣肽-1受體激動劑

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1-RA）簡稱GLP-1類似物、腸促胰島素擬物（incretin mimetic），其結構與人體天然GLP-1結構類似，但生理功能相同，可以調節葡萄糖分泌。

發現歷史及治療潛力

20世紀80年代，根據生理學研究，口服葡萄糖與靜脈輸注相比能導致更多胰島素分泌，因此推斷消化系統可存在促胰島素分泌的物質，口服葡萄糖可促進該物質分泌，且呈葡萄糖依賴式。後來研究者發現，小腸的內分泌細胞可產生一種激素，這種激素能在進餐或者口服葡萄糖後促進胰島素的分泌，因此人們命名它為腸促胰素（Incretin），它可以調節餐後胰島素分泌總量的60%。經過進一步研究，腸促胰素主要有以下兩種：胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴的促胰島素多肽（GIP）。

經過進一步對人體進行研究發現，2型糖尿病患者口服葡萄糖和輸注葡萄糖後胰島素分類泌量相當，提示2型糖尿病患者腸促胰素分泌量降低，並且2型糖尿病患者餐後GIP水平與常人相似，而GLP-1則顯著減少，提示2型糖尿病患者出現了GLP-1缺乏，除此之外，GLP-1還有減緩胃排空、抑制進食等，從而GLP-1有控制體重的作用，因此GLP-1成為2型糖尿病的治療靶點，人們開始開發其做為糖尿病治療藥物的臨床價值。

作用機制和GLP-1類似物

人們對GLP-1的細胞水平進行了研究，結果發現在葡萄糖水平較低時，GLP-1與受體結合僅引起鈣離子的少量內流與胰島素分泌，而當葡萄糖水平較高時，ATP/ADP比例升高，則ATP依賴的鈣離子通道開放時間延長，因此可引起大量鈣離子內流與胰島素分泌，由此引起的生理作用如下：

• 增加葡萄糖依賴性的胰島素分泌；
• 抑制胰高血糖素分泌，增加葡萄糖清除；
• 延緩胃排空和誘發飽腹感、抑制食慾；
• 還可以改善外周胰島素抵抗。

但在研究中，人們還發現天然GLP-1存在局限性，即它的半衰期特別短，分泌2-3分鐘後就會被二肽基肽酶（DPP-IV）降解，即使外源性給予GLP-1,也同樣很快會被DPP-VI降解。因此生產一種生理作用與GLP-1類似但不能很快被降解的物質即GLP-1類似物成為目的，例如已通過SFDA審批和註冊的GLP-1類似物利拉魯肽（Liraglutide），在結構上相比與天然GLP-1分子存在一個氨基酸差異，並添加一個16碳棕櫚酰脂肪酸側鏈，與天然GLP-1存在95％同源性，但生理功能類似。

GLP-1類似物作為糖尿病治療領域的新成員，療效顯示出較為優越的一面，且安全性較好。