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甲狀腺激素受體

甲狀腺激素受體（英文：Thyroid hormone receptor，簡寫為：THR或TR）[1]是透過與甲狀腺激素結合併由其活化的一類核受體。[2][3][4]甲狀腺激素受體作為轉錄因子，最終影響基因轉錄和基因轉譯的調控。該受體具有導致第二信使活化和相應細胞反應的非基因組效應。[5]

甲狀腺激素α受體
識別
符號 THRA
替換符號 THRA1, THRA2, ERBA1
Entrez 7067
HUGO 11796
OMIM 190120
RefSeq NM_199334
UniProt P10827
其他數據
基因座 17 q11.2-17q12

甲狀腺激素β受體
識別
符號 THRB
替換符號 ERBA2
Entrez 7068
HUGO 11799
OMIM 190160
RefSeq NM_000461
UniProt P10828
其他數據
基因座 3 p24.1-p22

結構

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所有甲狀腺素激素受體中均包含四個蛋白質結構域：[6]

功能

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甲狀腺激素受體在調節新陳代謝、心率和生物體發育方面起着關鍵作用。[7][8][9][10][11]

這些受體常與視黃酸受體（Retinoic acid receptor，RXR）結合形成異二聚體。在甲狀腺激素受體失活的形式下，其透過結合共抑制因子（Co-repressors）來抑制基因轉錄，並額外增加了其調控水平。當甲狀腺激素受體被活化時，該受體與其他活化因子結合併啟動基因轉錄。甲狀腺激素受體與細胞活力有關，在研究中發現具有很多非基因組影響。[2]

作用機制

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甲狀腺激素透過轉運蛋白被轉運至細胞中。一旦進入細胞，激素就會產生基因組或非基因組效應。[1][2]基因組信號通路直接影響到基因的轉錄和轉譯，而非基因組通路導致更快的細胞變化，其中某些通路還透過間接的信號通路調節基因的表達。[12]

基因組信號通路

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甲狀腺激素受體透過與DNA中的激素反應元件（HRE）結合，以單體或與其他核受體形成異二聚體或同源二聚體的形式調節基因表達。[6]甲狀腺激素受體與不同的核受體發生二聚化，可導致不同基因的調節：如最常見的視黃酸受體——視黃酸X受體的相互作用。[13]THR/RXR異二聚體是轉錄活性最高的甲狀腺激素受體的表現形式。[14]

視黃酸受體

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視黃酸受體位於細胞核之中，常與類固醇激素受體形成複合物，以調節產生必需的基因產物。[13]視黃酸受體若不結合配體視黃酸，即會結合共抑制因子。視黃酸經由維他命A代謝形成。視黃酸X受體通過與9-順式-視黃酸（視黃酸的一種特定順式構型）結合而被活化。其他視黃酸受體的特異性較低，允許其以相似的親和力結合視黃酸的異構體。[15][16]

一旦視黃酸受體與配體結合即發生構象變化，降低其對共抑制因子的親和力，並使其能夠將共活化因子（Co-activator）吸引至轉錄位點。所有必需的輔因子均準備就緒，DNA結合域即允許反應元件進行結合，從而啟動基因轉錄。研究表明由於視黃酸受體在基因調控中的作用，該類受體均為生長和發育中必需的要素。[16][15]

TRE基因產物調控

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在沒有激素的情況下，甲狀腺激素受體TR與核受體共抑制因子1（N-CoR）和2（N-CoR2）等輔抑制物蛋白質形成複合物。[6]當存在這些輔因子時，甲狀腺激素受體以非活性轉錄狀態結合HRE。[1]這種對基因轉錄的抑制作用允許對基因產物進行嚴格的調節。甲狀腺激素的結合會導致其反式活化域的螺旋12位（ helix 12）發生構象變化，從而取代受體/DNA複合物中的共抑制因子。[6]從而共活化蛋白被招募，形成DNA/TR/共活化複合物。招募至該位點的共活化因子為核受體共活化因子1 （NCoA-1）。RNA聚合酶被招募至該位點並將下游DNA轉錄為信使RNA（mRNA）。然後生成的mRNA被轉譯為相應的蛋白質。當存在甲狀腺激素時，該過程的蛋白質產物會驅使細胞功能發生變化。[16][15]

非基因組信號通路

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甲狀腺激素基因組和非基因組途徑的示例[14]

非基因組效應比基因組效應更快，因為它們不需要轉錄和轉譯，避免該複雜且耗時的過程。[17]最初，大多數科學家假設非基因組效應是由非核受體介導的，但現在越來越多的證據表明：非基因組效應是由傳統核受體在細胞質中介導的。[18]例如，TR-α1（TR 的一種特定亞型）與細胞活力有關，據推測，其透過未知機制導致cGMP濃度升高並導致蛋白激酶G的相應活化。[1][2]

已觀察到的其他非基因組效應包括：調節線粒體的代謝、刺激葡萄糖的攝取、改變細胞骨架組織、調節膜上離子泵的濃度以及調節形成骨骼。[17]然而，並沒有某種特異性的分子機制途徑進行非基因組信號的傳導，因此無法選擇性地消除某一種作用的特異性突變，以測試核受體的基因組和非基因組信號傳導中的哪個更重要。最近，已經發現可經由PI3激酶進行TR-β信號轉導的特定分子機制，[19]科學家因此可獲得直接的遺傳證據，以證明TR-β信號轉導是通過PI3激酶參與甲狀腺激素最主要的兩個生理效應：大腦發育和新陳代謝。[19][20]

亞型

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甲狀腺激素受體主要分為兩類亞型：α亞型和β亞型。表1中歸納的甲狀腺激素受體亞型在人體內組織表達情況，在很大程度上取決於轉錄後的剪接。3號和17號染色體上的基因被轉錄並轉譯成c-erbA基因產物。剪接這些基因產物，產生了不同亞型的甲狀腺激素。甲狀腺激素α受體（TR-α）包括基因編碼的三種TR-α受體剪接變體；甲狀腺激素β受體（TR-β）包括基因編碼的三種TR-β亞型剪接變體。[21]在這些變體中，甲狀腺素只能與其中的四種變提相結合：TR-α1、TR-β1、TR-β2和TR-β3。[6]

表1 甲狀腺激素受體亞型及表達[1]
異構體 主要表達的組織
TR-α1 廣泛表達；在心臟和骨骼肌、棕色脂肪和骨骼中高表達
TR-α2 廣泛表達；在骨骼肌、大腦和腎臟中高表達
TR-α3 廣泛表達；在骨骼肌、大腦和腎臟中高表達
TR-β1 廣泛表達；主要存在於大腦、肝臟和腎臟
TR-β2 主要分佈在視網膜、下丘腦、垂體前葉和耳蝸
TR-β3 不適用

與疾病的聯繫

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甲狀腺激素受體的某些突變與甲狀腺激素抵抗有關。[22]甲狀腺激素抵抗綜合症（THRS）的臨床診斷取決於抵抗發生的組織，其可能發生於腦垂體、外周組織或兩者皆存在。[23]若病人診斷出在腦垂體、外周組織中均表現出甲狀腺抵抗，則可推斷為對甲狀腺激素的全身抵抗。已在臨床上觀察到存在兩種甲狀腺激素受體的基因突變，其中相對TR-β基因突變更為常見。[24]

甲狀腺激素β受體基因突變

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甲狀腺激素β受體（THR-β）抵抗是一種常染色體顯性遺傳病。[6]這意味着當人發生遺傳3號染色體上突變基因的一個拷貝，該患者就會罹患該病症。THR-β突變直接影響下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸的調節。在健康個體中，垂體中表達的THR-β2透過負反饋，在調節促甲狀腺激素（TSH）水平方面發揮着重要作用。 促甲狀腺激素刺激甲狀腺分泌甲狀腺激素，當甲狀腺激素分泌開始，其會作用於受體並抑制甲狀腺激素β亞型（TSH-β）的轉錄。這種反饋抑制會阻止產生更多的TSH，從而抑制下游的甲狀腺激素分泌。當THR-β基因發生突變時，垂體上的受體無法再結合甲狀腺激素，TSH的產生和分泌即不會受到相同程度的調節，而甲狀腺也會受到持續的刺激。負反饋迴路的消除，最終導致此類患者的甲狀腺激素水平升高。[24]

甲狀腺激素α受體基因突變

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甲狀腺激素受體α（THR-α）基因位於17號染色體上。[6]其突變的病例不如THR-β突變常見，因此該基因突變的已知資訊不多。與THR-β突變不同，THR-α突變不會影響下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸。患者通常不會出現甲狀腺激素濃度升高的情況，導致THR-α抵抗更加難以被診斷。由於心臟中THR-α1的高表達，心血管系統受此類病症的影響很大。此外，甲狀腺激素在骨骼肌肉的發育中起着重要作用，因此患有該類疾病的患者通常表現為身材矮小。[25][26]

症狀

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甲狀腺激素抵抗綜合症的症狀與甲狀腺功能減退症相似。[6]甲狀腺功能減退症是一種甲狀腺無法產生足夠甲狀腺激素的疾病。患有這種疾病的患者會同樣出現類似於甲狀腺功能亢進症的症狀。與甲狀腺功能減退症相反，甲狀腺功能亢進症是一種甲狀腺產生過多甲狀腺激素的疾病。由於該類型疾病的一系列潛在症狀比較類似，症狀之間非常容易混淆，導致醫師對病症的診斷較為困難。[27][28]

甲狀腺激素受體突變時的常見症狀：

治療

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治療因缺乏功能性TR導致的甲狀腺功能減退症患者很困難，甲狀腺激素抵抗患者的治療主要取決於其出現的症狀和抵抗類型。[23]

對於病情傾向於甲減的患者，開出正常劑量的甲狀腺激素可能無法減輕相關症狀。為了使用藥配體發揮作用，其必須能夠與相關的受體結合。具有THR-β或THR-α突變的患者通常體內含有較少可結合配體的受體，導致組織對甲狀腺激素的反應性相應下降。因此醫生常會開出更高劑量的甲狀腺激素，以增加配體達到功能性TR 的可能性。[29][30]

對於病情傾向於甲亢的患者,開任何劑量的甲狀腺激素都不會改善病情。對於該類患者，可以開具β受體阻滯劑以減輕其交感神經活化增加的相關症狀。[31]β-受體阻滯劑是腎上腺素的競爭性抑制劑，腎上腺素是交感神經系統細胞釋放的神經節後神經遞質。藉由阻斷受體結合腎上腺素的能力，β-受體阻滯劑被發現可以減輕：焦慮、血壓升高和心律不齊等症狀，因此還可作為抗焦慮藥物用於相關患者治療焦慮症。[32][33]

參考文獻

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Spurr NK, Solomon E, Jansson M, Sheer D, Goodfellow PN, Bodmer WF, Vennstrom B. Chromosomal localisation of the human homologues to the oncogenes erbA and B. The EMBO Journal. January 1984, 3 (1): 159–63. PMC 557313  . PMID 6323162. doi:10.1002/j.1460-2075.1984.tb01777.x. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 Flamant F, Baxter JD, Forrest D, Refetoff S, Samuels H, Scanlan TS, et al. International Union of Pharmacology. LIX. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: thyroid hormone receptors. Pharmacological Reviews. December 2006, 58 (4): 705–11. PMID 17132849. S2CID 20478309. doi:10.1124/pr.58.4.3. 
  3. ^ Entrez Gene: THRA thyroid hormone receptor, alpha (erythroblastic leukemia viral (v-erb-a) oncogene homolog, avian). 
  4. ^ Sakurai A, Nakai A, DeGroot LJ. Structural analysis of human thyroid hormone receptor beta gene. Mol. Cell. Endocrinol. June 1990, 71 (2): 83–91. PMID 1973914. S2CID 54389426. doi:10.1016/0303-7207(90)90245-4. 
  5. ^ Kublaoui B, Levine M. Pediatric Endocrinology Fourth. Philadelphia, PA: Saunders. 2014: 34–89. ISBN 978-1-4557-4858-7. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 Ortiga-Carvalho TM, Sidhaye AR, Wondisford FE. Thyroid hormone receptors and resistance to thyroid hormone disorders. Nature Reviews. Endocrinology. October 2014, 10 (10): 582–91. PMC 4578869  . PMID 25135573. doi:10.1038/nrendo.2014.143. 
  7. ^ Yen PM. Physiological and molecular basis of thyroid hormone action. Physiological Reviews. July 2001, 81 (3): 1097–142. PMID 11427693. doi:10.1152/physrev.2001.81.3.1097. 
  8. ^ Harvey CB, Williams GR. Mechanism of thyroid hormone action. Thyroid. June 2002, 12 (6): 441–6. PMID 12165104. doi:10.1089/105072502760143791. 
  9. ^ Brent GA. Tissue-specific actions of thyroid hormone: insights from animal models. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. January 2000, 1 (1–2): 27–33. PMID 11704989. S2CID 33495983. doi:10.1023/A:1010056202122. 
  10. ^ Monden T, Wondisford FE, Hollenberg AN. Isolation and characterization of a novel ligand-dependent thyroid hormone receptor-coactivating protein. J. Biol. Chem. November 1997, 272 (47): 29834–41. PMID 9368056. doi:10.1074/jbc.272.47.29834  . 
  11. ^ Lin HM, Zhao L, Cheng SY. Cyclin D1 Is a Ligand-independent Co-repressor for Thyroid Hormone Receptors. J. Biol. Chem. August 2002, 277 (32): 28733–41. PMID 12048199. doi:10.1074/jbc.M203380200  . 
  12. ^ Moeller LC, Broecker-Preuss M. Transcriptional regulation by nonclassical action of thyroid hormone. Thyroid Research. August 2011,. 4 Suppl 1 (Suppl 1): S6. PMC 3155112  . PMID 21835053. doi:10.1186/1756-6614-4-S1-S6. 
  13. ^ 13.0 13.1 Benbrook, Doris; Chambon, Pierre; Rochette-Egly, Cécile; Asson-Batres, Mary Ann. The Biochemistry of Retinoic Acid Receptors I: Structure, Activation, and Function at the Molecular Level. Springer, Dordrecht. 2014: 1–20. ISBN 978-94-017-9049-9. 
  14. ^ 14.0 14.1 Kliewer SA, Umesono K, Mangelsdorf DJ, Evans RM. Retinoid X receptor interacts with nuclear receptors in retinoic acid, thyroid hormone and vitamin D3 signalling. Nature. January 1992, 355 (6359): 446–9. Bibcode:1992Natur.355..446K. PMC 6159885  . PMID 1310351. doi:10.1038/355446a0. 
  15. ^ 15.0 15.1 15.2 Lazar MA, Chin WW. Nuclear thyroid hormone receptors. J. Clin. Invest. 1990, 86 (6): 1777–82. PMC 329808  . PMID 2254444. doi:10.1172/JCI114906. 
  16. ^ 16.0 16.1 16.2 Forrest D, Reh TA, Rüsch A. Neurodevelopmental control by thyroid hormone receptors. Curr. Opin. Neurobiol. 2002, 12 (1): 49–56. PMID 11861164. S2CID 2884828. doi:10.1016/S0959-4388(02)00289-1. 
  17. ^ 17.0 17.1 Davis PJ, Goglia F, Leonard JL. Nongenomic actions of thyroid hormone. Nature Reviews. Endocrinology. February 2016, 12 (2): 111–21. PMID 26668118. S2CID 24504890. doi:10.1038/nrendo.2015.205. 
  18. ^ Gauthier K, Flamant F. Nongenomic, TRβ-dependent, thyroid hormone response gets genetic support. Endocrinology. September 2014, 155 (9): 3206–9. PMID 25152174. doi:10.1210/en.2014-1597  . 
  19. ^ 19.0 19.1 Martin NP, Marron Fernandez de Velasco E, Mizuno F, Scappini EL, Gloss B, Erxleben C, et al. A rapid cytoplasmic mechanism for PI3 kinase regulation by the nuclear thyroid hormone receptor, TRβ, and genetic evidence for its role in the maturation of mouse hippocampal synapses in vivo. Endocrinology. September 2014, 155 (9): 3713–24. PMC 4138568  . PMID 24932806. doi:10.1210/en.2013-2058. 
  20. ^ Hönes GS, Rakov H, Logan J, Liao XH, Werbenko E, Pollard AS, et al. Noncanonical thyroid hormone signaling mediates cardiometabolic effects in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. December 2017, 114 (52): E11323–E11332. Bibcode:2017PNAS..11411323H. PMC 5748168  . PMID 29229863. doi:10.1073/pnas.1706801115  . 
  21. ^ Ortiga-Carvalho TM, Sidhaye AR, Wondisford FE. Thyroid hormone receptors and resistance to thyroid hormone disorders. Nature Reviews. Endocrinology. October 2014, 10 (10): 582–91. PMC 4578869  . PMID 25135573. doi:10.1038/nrendo.2014.143. 
  22. ^ Olateju TO, Vanderpump MP. Thyroid hormone resistance. Annals of Clinical Biochemistry. November 2006, 43 (Pt 6): 431–40. PMID 17132274. S2CID 21555314. doi:10.1258/000456306778904678. 
  23. ^ 23.0 23.1 Guo QH, Wang BA, Wang CZ, Wang M, Lu JM, Lv ZH, Mu YM. Thyroid hormone resistance syndrome caused by heterozygous A317T mutation in thyroid hormone receptor β gene: Report of one Chinese pedigree and review of the literature. Medicine. August 2016, 95 (33): e4415. PMC 5370793  . PMID 27537566. doi:10.1097/MD.0000000000004415. 
  24. ^ 24.0 24.1 Entrez Gene: THRB thyroid hormone receptor, beta (erythroblastic leukemia viral (v-erb-a) oncogene homolog 2, avian). 
  25. ^ Cappola, Anne R.; Desai, Akshay S.; Medici, Marco; Cooper, Lawton S.; Egan, Debra; Sopko, George; Fishman, Glenn I.; Goldman, Steven; Cooper, David S.; Mora, Samia; Kudenchuk, Peter J.; Hollenberg, Anthony N.; McDonald, Cheryl L.; Ladenson, Paul W.; Celi, Francesco S.; Dillman, Wolfgang; Ellervik, Christina; Gerdes, A. Martin; Ho, Carolyn; Iervasi, Giorgio; Lerman, Amir; Makino, Ayako; Ojamaa, Kaie; Peeters, Robin; Pingitore, Alessandro; Razvi, Salman; Wassner, Ari J. Thyroid and Cardiovascular Disease. Circulation. 2019, 139 (25): 2892–2909. PMC 6851449  . PMID 31081673. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036859  . 
  26. ^ Szinnai G. Genetics of normal and abnormal thyroid development in humans. Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. March 2014, 28 (2): 133–150. PMID 24629857. doi:10.1016/j.beem.2013.08.005. 
  27. ^ So, Michelle; MacIsaac, Richard J.; Grossmann, Mathis. Hypothyroidism. Australian Family Physician. 2012-08, 41 (8) [2022-10-29]. ISSN 0300-8495. PMID 23145394. （原始內容存檔於2022-07-22）. 
  28. ^ Bona, Gianni; Prodam, Flavia; Monzani, Alice. Subclinical hypothyroidism in children: natural history and when to treat (PDF). Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. 2012-11-15, 4 (4) [2022-10-29]. PMC 3608012  . PMID 23154159. doi:10.4274/jcrpe.851. （原始內容存檔 (PDF)於2022-08-03）. 
  29. ^ Fatourechi, Vahab. Subclinical Hypothyroidism: An Update for Primary Care Physicians. Mayo Clinic Proceedings. 2009-01-01, 84 (1). ISSN 0025-6196. doi:10.4065/84.1.65 （英語）. 
  30. ^ Dons, Robert F.; Jr, Frank H. Wians. Endocrine and Metabolic Disorders: Clinical Lab Testing Manual, Fourth Edition. CRC Press. 2009-06-17: 10. ISBN 978-1-4200-7936-4 （英語）. 
  31. ^ Rivas AM, Lado-Abeal J. Thyroid hormone resistance and its management. Proceedings. April 2016, 29 (2): 209–11. PMC 4790576  . PMID 27034574. doi:10.1080/08998280.2016.11929421. 
  32. ^ Kirkegaard C, Faber J. The role of thyroid hormones in depression. European Journal of Endocrinology. January 1998, 138 (1): 1–9. PMID 9461307. doi:10.1530/eje.0.1380001  . 
  33. ^ Dratman MB, Gordon JT. Thyroid hormones as neurotransmitters. Thyroid. December 1996, 6 (6): 639–647. PMID 9001201. doi:10.1089/thy.1996.6.639. 

外部連結

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