IPEX綜合症
X連鎖多內分泌腺病腸病伴免疫失調（或IPEX）綜合症（英語：Immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked (or IPEX) syndrome）是一種罕見病，與編碼轉錄因子叉頭型P3（FOXP3）的基因功能障礙有關，該基因被廣泛認為是調節性T細胞譜系的主要調節因子。[1][2]IPEX導致CD4+調節性T細胞功能障礙和隨後的自體免疫。[3]該疾病是自體免疫性多內分泌腺綜合症之一，表現為自體免疫性腸病、牛皮癬或濕疹性皮炎、指甲營養不良、自體免疫性內分泌病和自體免疫性皮膚病，如普禿和大疱性類天疱瘡。[3][4]IPEX的管理在通過骨髓移植治療該綜合症方面取得了有限的成功。[5]
| IPEX綜合症 | |
|---|---|
| 又稱 | 自體免疫性腸病1型 |
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| IPEX綜合症通過X連鎖隱性遺傳 | |
| 徵狀 | 淋巴結病 |
| 病因 | FOXP3基因突變 |
| 診斷方法 | 家族史，基因檢測 |
| 治療 | TPN（營養用途）、環孢素A和FK506、骨髓移植 |
| 分類和外部資源 | |
| 醫學專科 | 免疫學 |
| ICD-9-CM | 250.81 |
| OMIM | 304790 |
| DiseasesDB | 33417 |
| Orphanet | 37042 |
介紹
編輯IPEX綜合症最具代表性的診斷標準是自體免疫性腸病。腸病的最初徵狀始於出生後的第一天，其特徵是腹瀉、嘔吐、胃炎、腸梗阻和結腸炎。第二個標誌是一型糖尿病（T1D），其最嚴重的併發症是組織學檢查證實的胰腺破壞。皮炎是下一個跡象，它可以以三種形式呈現：濕疹樣（主要是特應性皮炎）、魚鱗狀和牛皮癬或組合出現。其他皮膚表現可能包括唇炎、甲營養不良和脫髮。除了該綜合症中三個最重要的三聯征徵狀外，其他非典型徵狀包括：甲狀腺和腎功能障礙、血小板和中性粒細胞計數減少、關節炎、脾腫大、淋巴結病和感染。[6]
IPEX患者家族史
編輯IPEX患者通常出生時體重和身長正常。最初的徵狀可能出現在生命的最初幾天，[7]一些報告的病例將新生兒標記為宮內發育遲緩和羊水中有胎糞。[8]
三聯征
編輯遺傳學
編輯
IPEX綜合症通過X連鎖隱性方式在男性中遺傳，因其細胞遺傳學位置為Xp11.23的FOXP3基因參與了這種情況的機制。[1][2]FOXP3基因有12個外顯子，其全讀開放框架編碼431個氨基酸。[6]已經發現了大量的突變，包括單鹼基替換、缺失和剪接突變。FOXP3表達故障的後果會導致Treg產生缺陷。這些患者沒有循環CD4+/CD25+/FOXP3+ Treg細胞。已經描述了FOXP3的表達減少，這些患者可能表達正常水平的功能失調蛋白，這會導致生命後期或新生兒期出現輕微徵狀。如果懷疑IPEX綜合症患者應該進行基因檢測，即使周圍存在FOXP31 T細胞。[10]導致故障蛋白表達的FOXP3突變通常位於稱為叉頭結構域的DNA結合結構域中。截短的蛋白質不能與其DNA結合位點結合，因此其與調節性T淋巴細胞發育和功能有關的功能受損。調節性T細胞的缺失或功能障礙是自體免疫徵狀的原因。[11]
2018 年的數據描述了70多個導致IPEX綜合症的FOXP3基因突變。隨着新病例和發現的出現，這個數字仍在變化。[11]
FOXP3通路
編輯FOXP3可以作為Treg細胞的抑制因子和反式激活因子，取決於它與其他蛋白質的相互作用。FOXP3表達的特點是控制轉錄、影響表觀遺傳變化和轉錄後修飾。FOXP3的N端阻遏結構域可以改變Treg細胞的轉錄或表觀遺傳調控。轉錄活性通過N末端結構域和Eos之間的相互作用而改變-Eos與CtBP1相關聯並形成輔阻遏複合物。該複合物與IL2啟動子結合，使FOXP3 能夠抑制Treg細胞中的IL2轉錄。FOXP3與組蛋白去乙酰化酶 (HDAC)7、HDAC9和組蛋白乙酰轉移酶TIP60形成複合物，從而改變Treg細胞的表觀遺傳活性。FOXP3的N端結構域還可以拮抗轉錄因子RORγ和RORα，從而抑制TH17細胞分化。FOXP3通過下游轉錄因子與TCR信號傳導相關聯。所有這些發現都證實了FOXP3在調節Treg細胞轉錄活性/抑制中的重要性。[6]
參考文獻
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