转化生长因子-β
转化生长因子-β（Transforming growth factor beta，TGF-β）是一多功能蛋白质，可以影响多种细胞的生长，分化、细胞凋亡及免疫调节等功能，转化生长因子-β包括三个亚型，转化生长因子-β1，转化生长因子-β2和转化生长因子-β3。转化生长因子-β属于转化生长因子-β超家族蛋白。所有白细胞谱系都会产生 TGF-β 蛋白。
活化的 TGF-β 与其他因子复合形成丝氨酸/苏氨酸激酶复合物，该复合物能够与 TGF-β 受体结合。TGF-β 受体由1型和2型受体亚基组成。TGF-β 结合后，2型受体激酶磷酸化并激活 1 型受体激酶，从而激活信号级联，导致不同的下游底物和调节蛋白的激活，诱导不同靶基因的转录。这些靶基因在分化、趋化、增殖和激活许多免疫细胞中发挥作用。
TGF-β 由多种细胞类型（如巨噬细胞）分泌，分泌时以潜伏形式存在，与另外两种多肽复合，即潜伏 TGF-β 结合蛋白 (LTBP) 和潜伏相关肽 (LAP)。血清蛋白酶（如纤溶酶）催化活性 TGF-β 从复合物中释放。这通常发生在巨噬细胞表面，潜伏 TGF-β 复合物通过其配体血小板反应蛋白-1 (TSP-1) 与 CD36 结合。炎症刺激可通过促进纤溶酶的活化来增强活性 TGF-β 的释放。巨噬细胞还可以内吞由浆细胞分泌的结合IgG的潜伏 TGF-β 复合物，然后将活性 TGF-β 释放到细胞外液中。
TGF-β主要功能之一是调节炎症过程，尤其是在肠道中。TGF-β 在干细胞分化以及 T 细胞调节和分化中也发挥着至关重要的作用。由于其在免疫和干细胞调节和分化中的作用，它是癌症、自身免疫性疾病和传染病领域研究较为深入的细胞因子。TGF-β 超家族包括内源性生长抑制蛋白。TGF-β 表达增加通常与许多癌症的恶性程度以及细胞对 TGF-β 的生长抑制反应缺陷有关。其免疫抑制功能随后占主导地位，导致肿瘤发生。其免疫抑制功能失调也与自身免疫性疾病的发病机制有关，尽管其作用是由环境中其他细胞因子介导的。
TGF-β与免疫、癌症、支气管哮喘、肺纤维化、心脏病、糖尿病、遗传性出血性毛细血管扩张、马凡综合征、血管埃-当洛综合征[1]、Loeys-Dietz综合征、帕金森症、慢性肾脏疾病[2]、多发性硬化症、和艾滋病等疾病有密切关系。
结构
编辑不同的TGF-β异构体间在结构上具有很高比例的相似（大约70~80%）。 整个TGF-β家族皆编码于一个巨大的蛋白前驱物上；TGF-β1具有390个氨基酸TGF-β2和TGF-β3具有412个氨基酸。
TGF-βN端皆具有一个长20~30个氨基酸序列作为讯号胜肽（TGF-β被分泌出细胞的讯号依据）也就是所谓的pro-region（latency associated peptide或称为LAP）。 后面112-114个C端氨基酸序列则在蛋白前驱物被裂解（proteolytic cleavage）后为成为成熟的TGF-β分子
成熟的TGF-β次单元会形成25 kDa有活性的二聚体（dimer），其中许多保守结构（conserved structural motifs） 。其中一个例子：整个TGF-β家族都有9个 半胱胺酸，这9个半胱胺酸中8个会2个为一组 双硫键形成cysteine knot，而这个结构即为整个TGF-β超家族的共同特征，第9个半胱胺酸则会与另外一个次单元的半胱胺酸形成双硫键产生双聚体。 其他的TGF-β保守结构多为借由疏水性交互作用（hydrophobic interactions）形成的二级结构。
第5跟第6个半胱胺酸之间含有最多氨基酸序列变异的区域，而这段区域即是TGF-β分子暴露在外，让不同受体对不同TGF-β辨认结合的区域。
功能
编辑细胞凋亡
编辑SMAD 途径
编辑Smads 是一类细胞内信号蛋白和转录因子，属于 TGF-β 信号分子家族。该通路类似于 Jak-STAT 信号转导通路，其特征是激活细胞因子受体。如前所述，TGF-β 配体与 TGF-β 受体结合后，2 型受体激酶磷酸化并激活 1 型受体激酶，从而激活信号级联。对于 Smads而言，受体激活的 Smads 被 1 型 TGF-β 受体激酶磷酸化，然后这些 Smads 与其他 Smads 形成复合体，后者能够转位到细胞核中，诱导不同效应物的转录。
具体而言，活化的 TGF-β复合物与 TGF-β 受体的 2 型结构域结合，后者随后招募并磷酸化 1 型受体。然后，1 型受体招募并磷酸化受体调节的 SMAD (R-SMAD)。R-SMAD 与普通的SMAD (coSMAD) SMAD4 结合并形成异源二聚体复合物。然后，该复合物进入细胞核，在那里充当各种基因的转录因子，包括激活丝裂原活化蛋白激酶 8 通路的基因，从而引发细胞凋亡。SMAD 通路受反馈抑制调节。SMAD6 和 SMAD7 可能会阻断 I 型受体。还有大量证据表明，通过 SMAD-3 通路的 TGF-β依赖性信号传导是许多 TGF-β 抑制功能的原因，因此它与肿瘤发生有关。
Smads 并不是唯一受 TGF-β 调节的信号通路。非 Smad 信号蛋白可以激活平行信号，与 Smads 协同作用或与其他主要信号通路串扰。其中，丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 家族包括细胞外调节激酶 (ERK1 和 2)、Jun N 末端激酶 (JNK) 和 p38 MAPK，它们在 TGF-β 信号传导中发挥重要作用。ERK 1 和 2 通过由有丝分裂原刺激物（例如表皮生长因子）诱导的 Raf-Ras-MEK1/2 通路激活，而 JNK 和 p38 MAPK 由 MAPK 激酶激活，后者在应激刺激下由 TGF-β 活化激酶-1 (TAK1) 激活。
DAXX 途径
编辑TGF-β 可诱导人类淋巴细胞和肝细胞凋亡或程序性细胞死亡。例如，TGF-β 缺乏的小鼠会经历过度增殖和不受控制的自身免疫。在与死亡相关蛋白 6 (DAXX) 与死亡受体 Fas 关联的另一条凋亡途径中，有证据表明 DAXX 与 2 型 TGF-β 受体激酶存在关联和结合，其中 DAXX 与 2 型 TGF-β 受体的 C 末端区域结合。其介导细胞凋亡的确切分子机制尚不清楚，但总体而言，DAXX 被同源域相互作用蛋白激酶 2 (HIPK2) 磷酸化，然后激活凋亡信号诱导激酶 1 (ASK1)，进而激活 Jun 氨基末端激酶 (JNK) 通路，从而导致细胞凋亡。
细胞周期
编辑TGF-β在调控细胞周期中扮演很重要的角色
TGF-β促使细胞合成p15与p21蛋白，而这两种蛋白会抑制可以把 Retinoblastoma protein (Rb) 蛋白磷酸化的 cyclin（细胞周期蛋白）：CDK 复合体。也因此 TGF-β 可以间接抑制 c-myc 这个促进 G1期继续进行基因的表现[1]。
免疫系统
编辑- TGF-β被认为能调控免疫系统中的Foxp3+调节T细胞：将effector T-cells(会攻击肿瘤细胞)转化成regulatory (suppressor) T-cells。以及能分化CD4+细胞中Foxp3+ Regulatory T cell 和 Th17 cells
- TGF-β的存在会停止活化淋巴球、单核球这类的吞噬细胞
细胞的发展与分化 TGF-β在某些情况下可以作为渐变式（graded）型态发生素，造成未成熟的细胞可以进行不同功能性的分化
临床意义
编辑癌症
编辑在正常的细胞，TGF-β会借由讯息传递将细胞周期停止在G1期以停止细胞的增殖、分化或是增进细胞凋亡的程序。当正常细胞转变成肿瘤细胞时，也就是一部分的TGF-β途径突变时，TGF-β将无法控制细胞周期，细胞开始进行不正常的增殖。周围的基质细胞（stromal cells ，例：成纤维细胞）亦会进行增殖。上述两种细胞在此种环境会增加生产TGF-β，在TGF-β对免疫机制影响的条目中有提到，TGF-β会抑制免疫系统，除此之外也会促进血管新生，造成肿瘤更具侵略性[2]。
心脏疾病
编辑动物研究表明，胆固醇会抑制心血管细胞对TGF-β的回应进而造成TGF-β保护心血管细胞的能力下降，最后导致动脉粥状硬化以及其他心脏疾病的发生。 利用Statins（HMG-CoA还原抑制剂）这种药物会降低胆固醇浓度，其作用机制可能是借由提升心血管细胞对TGF-β的回应并恢复TGF-β对心血管细胞的保护能力[3]。
Marfan 症候群
编辑TGF-β这类的讯号传递在Marfan症候群中扮演主要的发病因子[4]，此种疾病的特征有以下几种：
- 具有不成比例的身高
- 患者常有蜘蛛趾（arachnodactyly），指节长度比平均值更高出许多
- 眼睛中的晶状体异位（ectopia lentis）
- 心脏方面的并发症如二尖瓣脱垂（mitral valve prolapse）、主动脉扩张（aortic enlargement）导致主动脉夹层（aortic dissection）产生的可能性
而这些并发症背后发病原理是因为患者无法合成第一型原纤维蛋白（fibrillin I），也就是弹性纤维（elastic fibers）的主成分。导致结缔组织的病变。在对小鼠的实验中，若对 Marfan患者施打TGF-β的拮抗剂会减缓上述症状的产生[5]，其机制为减少原纤维蛋白（fibrillin）对 TGF-β的吸附能力。[6]
参看
编辑外部链接
编辑- Description of the TGF beta producing genes at ncbi.nlm.nih.gov
- Diagram of the TGF beta signaling pathway at genome.ad.jp （页面存档备份，存于互联网档案馆）
- The TGF-beta system （页面存档备份，存于互联网档案馆） — Nature Reviews Molecular Cell Biology
- SMART：TGFB domain annotation （页面存档备份，存于互联网档案馆） — European Molecular Biology Laboratory Heidelberg
- 医学主题词表（MeSH）：TGF-beta
- Biochemists Solve Structure Of TGF-Beta And Its Receptor. 2008 （页面存档备份，存于互联网档案馆） Shows TGF-β3 dimer in TGFB-receptor.
- Measurement of Human Latent TGF-β1 （页面存档备份，存于互联网档案馆）
- TGF beta pathway diagram （页面存档备份，存于互联网档案馆）
参考文献
编辑- ^ Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. January 2000, 100 (1): 57–70 [2015-05-18]. PMID 10647931. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. （原始内容存档于2021-04-20）.
- ^ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF. Role of transforming growth factor beta in human disease. N. Engl. J. Med. May 2000, 342 (18): 1350–8 [2015-05-18]. PMID 10793168. doi:10.1056/NEJM200005043421807. （原始内容存档于2010-01-05）.
- ^ Understanding Heart Disease: Research Explains Link Between Cholesterol and Heart Disease. [2015-05-18]. （原始内容存档于2007-11-12）.
- ^ Entrez Gene. TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II (Entrez gene entry). 2007 [January 11, 2007]. （原始内容存档于2020-05-29）.
- ^ Habashi JP, Judge DP, Holm TM; et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. April 2006, 312 (5770): 117–21 [2015-05-18]. PMC 1482474
. PMID 16601194. doi:10.1126/science.1124287. （原始内容存档于2020-05-29）.
- ^ Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C; et al. The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders. J. Med. Genet. October 2006, 43 (10): 769–87 [2015-05-18]. PMC 2563177 . PMID 16571647. doi:10.1136/jmg.2005.039669. （原始内容存档于2020-05-29）.
