轉化生長因子-β
轉化生長因子-β（Transforming growth factor beta，TGF-β）是一多功能蛋白質，可以影響多種細胞的生長，分化、細胞凋亡及免疫調節等功能，轉化生長因子-β包括三個亞型，轉化生長因子-β1，轉化生長因子-β2和轉化生長因子-β3。轉化生長因子-β屬於轉化生長因子-β超家族蛋白。所有白血球譜系都會產生 TGF-β 蛋白。
活化的 TGF-β 與其他因子複合形成絲氨酸/蘇氨酸激酶複合物，該複合物能夠與 TGF-β 受體結合。TGF-β 受體由1型和2型受體亞基組成。TGF-β 結合後，2型受體激酶磷酸化並激活 1 型受體激酶，從而激活信號級聯，導致不同的下游底物和調節蛋白的激活，誘導不同靶基因的轉錄。這些靶基因在分化、趨化、增殖和激活許多免疫細胞中發揮作用。
TGF-β 由多種細胞類型（如巨噬細胞）分泌，分泌時以潛伏形式存在，與另外兩種多肽複合，即潛伏 TGF-β 結合蛋白 (LTBP) 和潛伏相關肽 (LAP)。血清蛋白酶（如纖溶酶）催化活性 TGF-β 從複合物中釋放。這通常發生在巨噬細胞表面，潛伏 TGF-β 複合物通過其配體血小板反應蛋白-1 (TSP-1) 與 CD36 結合。炎症刺激可通過促進纖溶酶的活化來增強活性 TGF-β 的釋放。巨噬細胞還可以內吞由漿細胞分泌的結合IgG的潛伏 TGF-β 複合物，然後將活性 TGF-β 釋放到細胞外液中。
TGF-β主要功能之一是調節炎症過程，尤其是在腸道中。TGF-β 在幹細胞分化以及 T 細胞調節和分化中也發揮著至關重要的作用。由於其在免疫和幹細胞調節和分化中的作用，它是癌症、自身免疫性疾病和傳染病領域研究較為深入的細胞因子。TGF-β 超家族包括內源性生長抑制蛋白。TGF-β 表達增加通常與許多癌症的惡性程度以及細胞對 TGF-β 的生長抑制反應缺陷有關。其免疫抑制功能隨後占主導地位，導致腫瘤發生。其免疫抑制功能失調也與自身免疫性疾病的發病機制有關，儘管其作用是由環境中其他細胞因子介導的。
TGF-β與免疫、癌症、支氣管哮喘、肺纖維化、心臟病、糖尿病、遺傳性出血性毛細血管擴張、馬凡症候群、血管埃-當洛症候群[1]、Loeys-Dietz症候群、帕金森症、慢性腎臟疾病[2]、多發性硬化症、和愛滋病等疾病有密切關係。
結構
編輯不同的TGF-β異構體間在結構上具有很高比例的相似（大約70~80%）。 整個TGF-β家族皆編碼於一個巨大的蛋白前驅物上；TGF-β1具有390個胺基酸TGF-β2和TGF-β3具有412個胺基酸。
TGF-βN端皆具有一個長20~30個胺基酸序列作為訊號胜肽（TGF-β被分泌出細胞的訊號依據）也就是所謂的pro-region（latency associated peptide或稱為LAP）。 後面112-114個C端胺基酸序列則在蛋白前驅物被裂解（proteolytic cleavage）後為成為成熟的TGF-β分子
成熟的TGF-β次單元會形成25 kDa有活性的二聚體（dimer），其中許多保守結構（conserved structural motifs） 。其中一個例子：整個TGF-β家族都有9個 半胱胺酸，這9個半胱胺酸中8個會2個為一組 雙硫鍵形成cysteine knot，而這個結構即為整個TGF-β超家族的共同特徵，第9個半胱胺酸則會與另外一個次單元的半胱胺酸形成雙硫鍵產生雙聚體。 其他的TGF-β保守結構多為藉由疏水性交互作用（hydrophobic interactions）形成的二級結構。
第5跟第6個半胱胺酸之間含有最多胺基酸序列變異的區域，而這段區域即是TGF-β分子暴露在外，讓不同受體對不同TGF-β辨認結合的區域。
功能
編輯細胞凋亡
編輯SMAD 途徑
編輯Smads 是一類細胞內信號蛋白和轉錄因子，屬於 TGF-β 信號分子家族。該通路類似於 Jak-STAT 信號轉導通路，其特徵是激活細胞因子受體。如前所述，TGF-β 配體與 TGF-β 受體結合後，2 型受體激酶磷酸化並激活 1 型受體激酶，從而激活信號級聯。對於 Smads而言，受體激活的 Smads 被 1 型 TGF-β 受體激酶磷酸化，然後這些 Smads 與其他 Smads 形成複合體，後者能夠轉位到細胞核中，誘導不同效應物的轉錄。
具體而言，活化的 TGF-β複合物與 TGF-β 受體的 2 型結構域結合，後者隨後招募並磷酸化 1 型受體。然後，1 型受體招募並磷酸化受體調節的 SMAD (R-SMAD)。R-SMAD 與普通的SMAD (coSMAD) SMAD4 結合併形成異源二聚體複合物。然後，該複合物進入細胞核，在那裡充當各種基因的轉錄因子，包括激活絲裂原活化蛋白激酶 8 通路的基因，從而引發細胞凋亡。SMAD 通路受反饋抑制調節。SMAD6 和 SMAD7 可能會阻斷 I 型受體。還有大量證據表明，通過 SMAD-3 通路的 TGF-β依賴性信號傳導是許多 TGF-β 抑制功能的原因，因此它與腫瘤發生有關。
Smads 並不是唯一受 TGF-β 調節的信號通路。非 Smad 信號蛋白可以激活平行信號，與 Smads 協同作用或與其他主要信號通路串擾。其中，絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 家族包括細胞外調節激酶 (ERK1 和 2)、Jun N 末端激酶 (JNK) 和 p38 MAPK，它們在 TGF-β 信號傳導中發揮重要作用。ERK 1 和 2 通過由有絲分裂原刺激物（例如表皮生長因子）誘導的 Raf-Ras-MEK1/2 通路激活，而 JNK 和 p38 MAPK 由 MAPK 激酶激活，後者在應激刺激下由 TGF-β 活化激酶-1 (TAK1) 激活。
DAXX 途徑
編輯TGF-β 可誘導人類淋巴細胞和肝細胞凋亡或程序性細胞死亡。例如，TGF-β 缺乏的小鼠會經歷過度增殖和不受控制的自身免疫。在與死亡相關蛋白 6 (DAXX) 與死亡受體 Fas 關聯的另一條凋亡途徑中，有證據表明 DAXX 與 2 型 TGF-β 受體激酶存在關聯和結合，其中 DAXX 與 2 型 TGF-β 受體的 C 末端區域結合。其介導細胞凋亡的確切分子機制尚不清楚，但總體而言，DAXX 被同源域相互作用蛋白激酶 2 (HIPK2) 磷酸化，然後激活凋亡信號誘導激酶 1 (ASK1)，進而激活 Jun 氨基末端激酶 (JNK) 通路，從而導致細胞凋亡。
細胞週期
編輯TGF-β在調控細胞週期中扮演很重要的角色
TGF-β促使細胞合成p15與p21蛋白，而這兩種蛋白會抑制可以把 Retinoblastoma protein (Rb) 蛋白磷酸化的 cyclin（細胞週期蛋白）：CDK 複合體。也因此 TGF-β 可以間接抑制 c-myc 這個促進 G1期繼續進行基因的表現[1]。
免疫系統
編輯- TGF-β被認為能調控免疫系統中的Foxp3+調節T細胞：將effector T-cells(會攻擊腫瘤細胞)轉化成regulatory (suppressor) T-cells。以及能分化CD4+細胞中Foxp3+ Regulatory T cell 和 Th17 cells
- TGF-β的存在會停止活化淋巴球、單核球這類的吞噬細胞
細胞的發展與分化 TGF-β在某些情況下可以作為漸變式（graded）型態發生素，造成未成熟的細胞可以進行不同功能性的分化
臨床意義
編輯癌症
編輯在正常的細胞，TGF-β會藉由訊息傳遞將細胞周期停止在G1期以停止細胞的增殖、分化或是增進細胞凋亡的程序。當正常細胞轉變成腫瘤細胞時，也就是一部分的TGF-β途徑突變時，TGF-β將無法控制細胞周期，細胞開始進行不正常的增殖。周圍的基質細胞（stromal cells ，例：成纖維細胞）亦會進行增殖。上述兩種細胞在此種環境會增加生產TGF-β，在TGF-β對免疫機制影響的條目中有提到，TGF-β會抑制免疫系統，除此之外也會促進血管新生，造成腫瘤更具侵略性[2]。
心臟疾病
編輯動物研究表明，膽固醇會抑制心血管細胞對TGF-β的回應進而造成TGF-β保護心血管細胞的能力下降，最後導致動脈粥狀硬化以及其他心臟疾病的發生。 利用Statins（HMG-CoA還原抑制劑）這種藥物會降低膽固醇濃度，其作用機制可能是藉由提升心血管細胞對TGF-β的回應並恢復TGF-β對心血管細胞的保護能力[3]。
Marfan 症候群
編輯TGF-β這類的訊號傳遞在Marfan症候群中扮演主要的發病因子[4]，此種疾病的特徵有以下幾種：
- 具有不成比例的身高
- 患者常有蜘蛛趾（arachnodactyly），指節長度比平均值更高出許多
- 眼睛中的晶狀體異位（ectopia lentis）
- 心臟方面的併發症如二尖瓣脫垂（mitral valve prolapse）、主動脈擴張（aortic enlargement）導致主動脈夾層（aortic dissection）產生的可能性
而這些併發症背後發病原理是因為患者無法合成第一型原纖維蛋白（fibrillin I），也就是彈性纖維（elastic fibers）的主成分。導致結締組織的病變。在對小鼠的實驗中，若對 Marfan患者施打TGF-β的拮抗劑會減緩上述症狀的產生[5]，其機制為減少原纖維蛋白（fibrillin）對 TGF-β的吸附能力。[6]
參看
編輯外部連結
編輯- Description of the TGF beta producing genes at ncbi.nlm.nih.gov
- Diagram of the TGF beta signaling pathway at genome.ad.jp （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
- The TGF-beta system （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） — Nature Reviews Molecular Cell Biology
- SMART：TGFB domain annotation （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） — European Molecular Biology Laboratory Heidelberg
- 醫學主題詞表（MeSH）：TGF-beta
- Biochemists Solve Structure Of TGF-Beta And Its Receptor. 2008 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） Shows TGF-β3 dimer in TGFB-receptor.
- Measurement of Human Latent TGF-β1 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
- TGF beta pathway diagram （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
參考文獻
編輯- ^ Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. January 2000, 100 (1): 57–70 [2015-05-18]. PMID 10647931. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. （原始內容存檔於2021-04-20）.
- ^ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF. Role of transforming growth factor beta in human disease. N. Engl. J. Med. May 2000, 342 (18): 1350–8 [2015-05-18]. PMID 10793168. doi:10.1056/NEJM200005043421807. （原始內容存檔於2010-01-05）.
- ^ Understanding Heart Disease: Research Explains Link Between Cholesterol and Heart Disease. [2015-05-18]. （原始內容存檔於2007-11-12）.
- ^ Entrez Gene. TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II (Entrez gene entry). 2007 [January 11, 2007]. （原始內容存檔於2020-05-29）.
- ^ Habashi JP, Judge DP, Holm TM; et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. April 2006, 312 (5770): 117–21 [2015-05-18]. PMC 1482474
. PMID 16601194. doi:10.1126/science.1124287. （原始內容存檔於2020-05-29）.
- ^ Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C; et al. The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders. J. Med. Genet. October 2006, 43 (10): 769–87 [2015-05-18]. PMC 2563177 . PMID 16571647. doi:10.1136/jmg.2005.039669. （原始內容存檔於2020-05-29）.
