ISRIB,全稱整合性壓力反應英語Integrated stress response抑制劑(integrated stress response inhibitor)是一種可逆轉eIF2α英語EIF2S1磷酸化所產生效應的實驗藥物,IC50值為5 nM。由卡梅拉·西德勞斯基(Carmela Sidrauski)於舊金山加利福尼亞大學瓦爾特(Peter Walter)實驗室中,通過對一個大型小分子化合物庫進行半自動篩選後所發現。西德勞斯基於發現後便決定投身於對其的研究。[1][2]研究表明,ISRIB能抑制eIF2α磷酸化誘發的應激顆粒英語Stress granule的形成。[3]由於已知eIF2α磷酸化與記憶的形成有關,ISRIB便被進行了測試,以了解其於活體內是否具有活性,結果是發現了其很容易便穿過了血腦屏障,且其半衰期為8小時。

ISRIB
臨床資料
ATC碼
  • 未分配
識別資訊
  • trans-N,N-(Cyclohexane-1,4-diyl)bis(2-(4-chlorophenoxy)acetamide)
CAS號1597403-47-8  checkY
PubChem CID
ChemSpider
CompTox Dashboard英語CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
化學資訊
化學式C22H24Cl2N2O4
摩爾質量451.34 g·mol−1
3D模型(JSmol英語JSmol
  • O=C(COC1=CC=C(Cl)C=C1)N[C@@H]2CC[C@@H](NC(COC3=CC=C(Cl)C=C3)=O)CC2
  • InChI=1S/C22H24Cl2N2O4/c23-15-1-9-19(10-2-15)29-13-21(27)25-17-5-7-18(8-6-17)26-22(28)14-30-20-11-3-16(24)4-12-20/h1-4,9-12,17-18H,5-8,13-14H2,(H,25,27)(H,26,28)/t17-,18-
  • Key:HJGMCDHQPXTGAV-IYARVYRRSA-N

隨後,在2013年所進行的測試發現,ISRIB對小鼠有顯著的促智作用,具體表現為在標準水迷宮與條件環境測試中,小鼠的空間學習能力和與恐懼相關的學習能力得到增強。

2017年的測試表明,ISRIB改善了腦損傷小鼠在記憶測試中學習和形成記憶的能力,從而逆轉了腦外傷所造成的損傷。[4][5]ISRIB治療還能糾正空間記憶缺陷,改善老年小鼠的工作記憶。[6]

Sidrauski對其的深入研究發現,這種分子可以在小鼠腦外傷數月後就能恢復記憶形成之能力,且還顯示出治療神經退行性疾病的潛力,如阿爾茨海默氏症帕金森氏症肌萎縮性脊髓側索硬化症。在小鼠身上,還能減少與年齡有關的認知能力下降,並能改善健康小鼠的記憶力。[2]

參考文獻

編輯
  1. ^ Sidrauski C, Acosta-Alvear D, Khoutorsky A, Vedantham P, Hearn BR, Li H, et al. Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. eLife. May 2013, 2: e00498. PMC 3667625 . PMID 23741617. doi:10.7554/eLife.00498. 
  2. ^ 2.0 2.1 Piore, Adam, The miracle molecule that could treat brain injuries and boost your fading memory頁面存檔備份,存於網際網路檔案館, MIT Technology Review, August 25, 2021 (Carmela Sidrauski interview)
  3. ^ Sidrauski C, McGeachy AM, Ingolia NT, Walter P. The small molecule ISRIB reverses the effects of eIF2α phosphorylation on translation and stress granule assembly. eLife. February 2015, 4. PMC 4341466 . PMID 25719440. doi:10.7554/eLife.05033. 
  4. ^ Cross R. Science. United Press International. July 11, 2017 [July 12, 2017]. (原始內容存檔於2023-04-19). 
  5. ^ Gallegos J. New drug restores memories in brain-damaged mice. Washington Post. 2017-07-10 [2018-06-27]. ISSN 0190-8286. (原始內容存檔於2023-03-26) (美國英語). 
  6. ^ Krukowski K, Nolan A, Elma S, Frias E, Boone M, Ureta G, et al. Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice. eLife. December 2020, 9: e62048. PMC 7721440 . PMID 33258451. doi:10.7554/eLife.62048 .