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奥拉帕利

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奥拉帕利（INN：Olaparib），商品名：Lynparza，是抑制多ADP核糖聚合酶（PARP，一种参与DNA修复的酶）的药物。它对具有遗传性BRCA1或BRCA2突变的人的癌症起作用，包括某些卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌。[1]

奥拉帕利
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Lynparza（令癌莎、利普卓）
MedlinePlusa614060
核准状况
给药途径口服
ATC码
法律规范状态
法律规范
识别信息
  • 4-[(3-[(4-cyclopropylcarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl) -4-fluorophenyl]methyl(2H)phthalazin-1-one
CAS号763113-22-0  ☒N
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配体ID
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.170.811 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C24H23FN4O3
摩尔质量435.08 g/mol
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • c4cccc2c4c(n[nH]c2=O)Cc(ccc1F)cc1C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C5CC5
  • InChI=1S/C24H23FN4O3/c25-20-8-5-15(14-21-17-3-1-2-4-18(17)22(30)27-26-21)13-19(20)24(32)29-11-9-28(10-12-29)23(31)16-6-7-16/h1-5,8,13,16H,6-7,9-12,14H2,(H,27,30) checkY
  • Key:FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N checkY

2014年12月，奥拉帕利被欧洲药品管理局（EMA）和美国的食品药品管理局（FDA）核准作为癌症的单一药物治疗。[2][3][4][5]FDA的核准是针对已经接受了三种或以上的化疗方案的遗传性BRCA突变（gBRCAm）晚期卵巢癌病人使用。2018年1月，奥拉帕利成为FDA批准用于gBRCAm转移性乳癌的首个PARP抑制剂。奥拉帕利由英国生技公司KuDOS Pharmaceuticals（由英国剑桥大学的Stephen Jackson创立）开发。[6][7][8]2006年KuDOS被阿斯利康（AstraZeneca）收购，之后由阿斯利康和默克公司（Merck＆Co.）进行临床试验。[9]

作用机转 编辑

奥拉帕利可抑制多聚ADP核糖聚合酶（PARP），被称为PARP抑制剂。虽然BRCA1/2突变在遗传上可能导致某些癌症，并且对其他的癌症治疗方式可能有抵抗力，但这些癌细胞也较为依赖多ADP核糖聚合酶（PARP）来修复其DNA使其继续分裂。奥拉帕利可以抑制多ADP核糖聚合酶，可能可以治疗此类癌症。[10][11]

核准与适应症 编辑

2014年12月，FDA[3][5]和EMA[2]批准了奥拉帕利作为癌症的单一药物治疗。FDA的批准是罹患遗传性的BRCA突变之晚期卵巢癌，且已经接受过三种或以上的化学治疗配方的病人。[12][13]EMA的公布报告引用了相同的第二期试验数据，同时提到了“高级别浆液性卵巢癌”，以及其使用“在使用白金类化学治疗疗程后不超过8周，当肿瘤发生尺寸缩小或完全消失”时。

乳癌：olaparib被核准用于已经接过术前辅助性、辅助性化学治疗，或是因转移而接受化学治疗的gBRCAm HER2阴性转移性乳癌患者。如果病人的乳癌为贺尔蒙受体阳性，如状况允许，则应接受贺尔蒙治疗。[4]该核准乃根据OlympiAD随机第三期临床试验，其显示与常规化疗相比，接受奥拉帕利治疗的患者的病情稳定期较佳。[14][15]

2018年1月，奥拉帕利在美国被核准用于具有特定的遗传（种系）基因突变之已转移乳癌病人。因此奥拉帕利程为核准用于治疗乳癌的第一种 PARP抑制剂，也是第一种用于治疗“BRCA”基因突变之转移乳癌病人的药物。[16]应根据FDA核准的基因测试（BRACAnalysis CDx），决定病人是否应使用奥拉帕利治疗。

2018年12月，奥拉帕利在美国核准用于针对具有生殖细胞或体细胞之有害（或疑似有害）BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，接受过以白金类药物为主的第一线化学治疗而有完全或部分反应的成年病人，作为维持治疗。[17]应根据FDA核准的诊断方法，选择病人进行治疗。该核准乃基于SOLO-1（NCT01844986），一项随机，双盲，安慰剂对照的多中心临床试验，比较了奥拉帕利和安慰剂对于BRCA突变之晚期卵巢、输卵管癌、原发性腹膜癌患者，在接受过第一线白金类化学治疗后的疗效。患者被随机（2：1）分配到口服奥拉帕利 300 mg每天两次（n = 260）或安慰剂（n = 131）。

2019年12月，根据FDA批准的测试，奥拉帕利已获批准用于维持具有有害或疑似有害之种系BRCA突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌的成人的治疗；前提是病人经FDA批准的检验发现有该突变，且在接受第一线白金类化学药物治疗时至少在16周内没有恶化。[18]FDA也核准BRACAnalysis CDx测试（Myriad Genetic Laboratories，Inc.）作为配合的诊断工具，以基于BRCA1或BRCA2基因中是否有有害或可疑有害之种系突变，选择使用奥拉帕利治疗的胰腺癌患者。在比较疗效的POLO（NCT02184195）试验，一项双盲，安慰剂对照，多中心的临床试验中，将154位罹患gBRCAm转移性胰癌患者，随机（3：2）分配于口服奥拉帕利 300 mg每天口服，或安慰剂治疗，直至疾病进展或发生无法容忍的副作用。

副作用 编辑

副作用包括胃肠道反应，例如恶心，呕吐和食欲不振；疲劳;肌肉和关节疼痛；血球计数低，如贫血，偶有白血病。[3]在临床试验中有时会出现嗜睡现象，不过发生时的使用剂量高于经核准而于仿单建议的治疗。[1]

参考文献 编辑

  1. ^ 1.0 1.1 Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. The New England Journal of Medicine. July 2009, 361 (2): 123–34. PMID 19553641. doi:10.1056/NEJMoa0900212. 
  2. ^ 2.0 2.1 Summary (PDF). ema.europa.eu. [2020-04-06]. （原始内容存档 (PDF)于2015-09-24）. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 Lynparza- olaparib capsule. DailyMed. 2018-09-27 [2019-12-30]. （原始内容存档于2021-10-26）. 
  4. ^ 4.0 4.1 Lynparza- olaparib tablet, film coated. DailyMed. 2019-06-01 [2019-12-30]. （原始内容存档于2021-10-25）. 
  5. ^ 5.0 5.1 U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新闻稿). （原始内容使用|archiveurl=需要含有|url= (帮助)存档于2014-12-19）.  缺少或|title=为空 (帮助)   本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  6. ^ Coming ever closer – first PARP inhibitor licensed in Europe. Cancer Research UK. 2014-10-24 [2020-04-06]. （原始内容存档于2019-03-30）. 
  7. ^ KuDOS Pharmaceuticals: First Patient Treated with New Anti-cancer Agent. Institute of Cancer Research. 2005-07-25 [2020-04-06]. （原始内容存档于2017-06-17）. 
  8. ^ Olaparib: realising the promise of synthetic lethality. Cancer Research UK. 2015-07-16 [2020-04-06]. （原始内容存档于2015-09-09）. 
  9. ^ National Cancer Institute - Olaparib after Initial Treatment Delays Ovarian Cancer Progression. （原始内容存档于2019-08-17）. 
  10. ^ Olaparib for the treatment of ovarian cancer. (PDF). europa.eu. [2020-04-06]. （原始内容 (PDF)存档于2020-04-06）. 
  11. ^ 4-[3-(4-cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one: a novel bioavailable inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase-1. Journal of Medicinal Chemistry. October 2008, 51 (20): 6581–91. PMID 18800822. doi:10.1021/jm8001263. 
  12. ^ Article, MesoWatch. Ovarian Cancer Patients Can Now Access Tumor Blocking Drug Olaparib at Beginning of the Treatment. www.mesowatch.com. [2020-04-06]. （原始内容存档于2019-08-29）. 
  13. ^ Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors for the treatment of ovarian cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews. May 2015, (5): CD007929. PMC 6457589  . PMID 25991068. doi:10.1002/14651858.CD007929.pub3. 
  14. ^ Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The New England Journal of Medicine. August 2017, 377 (6): 523–533 [2020-09-29]. PMID 28578601. doi:10.1056/NEJMoa1706450. （原始内容存档于2018-08-09）. 
  15. ^ FDA approves olaparib for germline BRCA-mutated metastatic breast cancer. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2020-04-06]. （原始内容存档于2020-04-13）. 
  16. ^ U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新闻稿). （原始内容使用|archiveurl=需要含有|url= (帮助)存档于2019-12-31）.  缺少或|title=为空 (帮助)   本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  17. ^ U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新闻稿). （原始内容使用|archiveurl=需要含有|url= (帮助)存档于2019-12-31）.  缺少或|title=为空 (帮助)   本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  18. ^ FDA approves olaparib for gBRCAm metastatic pancreatic adenocarcinoma. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2019-12-27 [2019-12-31]. （原始内容存档于2019-12-31）.    本文含有此来源中属于公有领域的内容。

外部链接 编辑

  • Olaparib. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. [2020-04-06]. （原始内容存档于2020-04-15）. 
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