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奧拉帕利

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奧拉帕利（INN：Olaparib），商品名：Lynparza，是抑制多ADP核糖聚合酶（PARP，一種參與DNA修復的酶）的藥物。它對具有遺傳性BRCA1或BRCA2突變的人的癌症起作用，包括某些卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌。[1]

奧拉帕利
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Lynparza（令癌莎、利普卓）
MedlinePlusa614060
核准狀況
給藥途徑口服
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
識別資訊
  • 4-[(3-[(4-cyclopropylcarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl) -4-fluorophenyl]methyl(2H)phthalazin-1-one
CAS號763113-22-0  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配體ID
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.170.811 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C24H23FN4O3
摩爾質量435.08 g/mol
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • c4cccc2c4c(n[nH]c2=O)Cc(ccc1F)cc1C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C5CC5
  • InChI=1S/C24H23FN4O3/c25-20-8-5-15(14-21-17-3-1-2-4-18(17)22(30)27-26-21)13-19(20)24(32)29-11-9-28(10-12-29)23(31)16-6-7-16/h1-5,8,13,16H,6-7,9-12,14H2,(H,27,30) checkY
  • Key:FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N checkY

2014年12月，奧拉帕利被歐洲藥品管理局（EMA）和美國的食品藥品管理局（FDA）核准作為癌症的單一藥物治療。[2][3][4][5]FDA的核准是針對已經接受了三種或以上的化療方案的遺傳性BRCA突變（gBRCAm）晚期卵巢癌病人使用。2018年1月，奧拉帕利成為FDA批准用於gBRCAm轉移性乳癌的首個PARP抑制劑。奧拉帕利由英國生技公司KuDOS Pharmaceuticals（由英國劍橋大學的Stephen Jackson創立）開發。[6][7][8]2006年KuDOS被阿斯利康（AstraZeneca）收購，之後由阿斯利康和默克公司（Merck＆Co.）進行臨床試驗。[9]

作用機轉

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奧拉帕利可抑制多聚ADP核糖聚合酶（PARP），被稱為PARP抑制劑。雖然BRCA1/2突變在遺傳上可能導致某些癌症，並且對其他的癌症治療方式可能有抵抗力，但這些癌細胞也較為依賴多ADP核醣聚合酶（PARP）來修復其DNA使其繼續分裂。奧拉帕利可以抑制多ADP核醣聚合酶，可能可以治療此類癌症。[10][11]

核准與適應症

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2014年12月，FDA[3][5]和EMA[2]批准了奧拉帕利作為癌症的單一藥物治療。FDA的批准是罹患遺傳性的BRCA突變之晚期卵巢癌，且已經接受過三種或以上的化學治療配方的病人。[12][13]EMA的公佈報告引用了相同的第二期試驗數據，同時提到了「高級別漿液性卵巢癌」，以及其使用「在使用白金類化學治療療程後不超過8周，當腫瘤發生尺寸縮小或完全消失」時。

乳癌：olaparib被核准用於已經接過術前輔助性、輔助性化學治療，或是因轉移而接受化學治療的gBRCAm HER2陰性轉移性乳癌患者。如果病人的乳癌為賀爾蒙受體陽性，如狀況允許，則應接受賀爾蒙治療。[4]該核准乃根據OlympiAD隨機第三期臨床試驗，其顯示與常規化療相比，接受奧拉帕利治療的患者的病情穩定期較佳。[14][15]

2018年1月，奧拉帕利在美國被核准用於具有特定的遺傳（種系）基因突變之已轉移乳癌病人。因此奧拉帕利程為核准用於治療乳癌的第一種 PARP抑制劑，也是第一種用於治療「BRCA」基因突變之轉移乳癌病人的藥物。[16]應根據FDA核准的基因測試（BRACAnalysis CDx），決定病人是否應使用奧拉帕利治療。

2018年12月，奧拉帕利在美國核准用於針對具有生殖細胞或體細胞之有害（或疑似有害）BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，接受過以白金類藥物為主的第一線化學治療而有完全或部分反應的成年病人，作為維持治療。[17]應根據FDA核准的診斷方法，選擇病人進行治療。該核准乃基於SOLO-1（NCT01844986），一項隨機，雙盲，安慰劑對照的多中心臨床試驗，比較了奧拉帕利和安慰劑對於BRCA突變之晚期卵巢、輸卵管癌、原發性腹膜癌患者，在接受過第一線白金類化學治療後的療效。患者被隨機（2：1）分配到口服奧拉帕利 300 mg每天兩次（n = 260）或安慰劑（n = 131）。

2019年12月，根據FDA批准的測試，奧拉帕利已獲批准用於維持具有有害或疑似有害之種系BRCA突變（gBRCAm）的轉移性胰腺癌的成人的治療；前提是病人經FDA批准的檢驗發現有該突變，且在接受第一線白金類化學藥物治療時至少在16周內沒有惡化。[18]FDA也核准BRACAnalysis CDx測試（Myriad Genetic Laboratories，Inc.）作為配合的診斷工具，以基於BRCA1或BRCA2基因中是否有有害或可疑有害之種系突變，選擇使用奧拉帕利治療的胰腺癌患者。在比較療效的POLO（NCT02184195）試驗，一項雙盲，安慰劑對照，多中心的臨床試驗中，將154位罹患gBRCAm轉移性胰癌患者，隨機（3：2）分配於口服奧拉帕利 300 mg每天口服，或安慰劑治療，直至疾病進展或發生無法容忍的副作用。

副作用

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副作用包括胃腸道反應，例如噁心，嘔吐和食欲不振；疲勞;肌肉和關節疼痛；血球計數低，如貧血，偶有白血病。[3]在臨床試驗中有時會出現嗜睡現象，不過發生時的使用劑量高於經核准而於仿單建議的治療。[1]

參考文獻

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  1. ^ 1.0 1.1 Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. The New England Journal of Medicine. July 2009, 361 (2): 123–34. PMID 19553641. doi:10.1056/NEJMoa0900212. 
  2. ^ 2.0 2.1 Summary (PDF). ema.europa.eu. [2020-04-06]. （原始內容存檔 (PDF)於2015-09-24）. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 Lynparza- olaparib capsule. DailyMed. 2018-09-27 [2019-12-30]. （原始內容存檔於2021-10-26）. 
  4. ^ 4.0 4.1 Lynparza- olaparib tablet, film coated. DailyMed. 2019-06-01 [2019-12-30]. （原始內容存檔於2021-10-25）. 
  5. ^ 5.0 5.1 U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新聞稿). （原始內容使用|archiveurl=需要含有|url= (幫助)存檔於2014-12-19）.  缺少或|title=為空 (幫助)   本文含有此來源中屬於公有領域的內容。
  6. ^ Coming ever closer – first PARP inhibitor licensed in Europe. Cancer Research UK. 2014-10-24 [2020-04-06]. （原始內容存檔於2019-03-30）. 
  7. ^ KuDOS Pharmaceuticals: First Patient Treated with New Anti-cancer Agent. Institute of Cancer Research. 2005-07-25 [2020-04-06]. （原始內容存檔於2017-06-17）. 
  8. ^ Olaparib: realising the promise of synthetic lethality. Cancer Research UK. 2015-07-16 [2020-04-06]. （原始內容存檔於2015-09-09）. 
  9. ^ National Cancer Institute - Olaparib after Initial Treatment Delays Ovarian Cancer Progression. （原始內容存檔於2019-08-17）. 
  10. ^ Olaparib for the treatment of ovarian cancer. (PDF). europa.eu. [2020-04-06]. （原始內容 (PDF)存檔於2020-04-06）. 
  11. ^ 4-[3-(4-cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one: a novel bioavailable inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase-1. Journal of Medicinal Chemistry. October 2008, 51 (20): 6581–91. PMID 18800822. doi:10.1021/jm8001263. 
  12. ^ Article, MesoWatch. Ovarian Cancer Patients Can Now Access Tumor Blocking Drug Olaparib at Beginning of the Treatment. www.mesowatch.com. [2020-04-06]. （原始內容存檔於2019-08-29）. 
  13. ^ Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors for the treatment of ovarian cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews. May 2015, (5): CD007929. PMC 6457589  . PMID 25991068. doi:10.1002/14651858.CD007929.pub3. 
  14. ^ Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The New England Journal of Medicine. August 2017, 377 (6): 523–533 [2020-09-29]. PMID 28578601. doi:10.1056/NEJMoa1706450. （原始內容存檔於2018-08-09）. 
  15. ^ FDA approves olaparib for germline BRCA-mutated metastatic breast cancer. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2020-04-06]. （原始內容存檔於2020-04-13）. 
  16. ^ U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新聞稿). （原始內容使用|archiveurl=需要含有|url= (幫助)存檔於2019-12-31）.  缺少或|title=為空 (幫助)   本文含有此來源中屬於公有領域的內容。
  17. ^ U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新聞稿). （原始內容使用|archiveurl=需要含有|url= (幫助)存檔於2019-12-31）.  缺少或|title=為空 (幫助)   本文含有此來源中屬於公有領域的內容。
  18. ^ FDA approves olaparib for gBRCAm metastatic pancreatic adenocarcinoma. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2019-12-27 [2019-12-31]. （原始內容存檔於2019-12-31）.    本文含有此來源中屬於公有領域的內容。

外部連結

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  • Olaparib. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. [2020-04-06]. （原始內容存檔於2020-04-15）. 
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