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缺氧诱导因子

缺氧诱导因子（Hypoxia-inducible factors，HIFs）是一种在细胞环境中的转录因子，因氧含量而产生不同反应的，主要是在氧气减少或缺氧[1] 的情况下活化。

缺氧诱导因子-1,α亚基 (hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit)
识别
符号 HIF1A
Entrez 3091
HUGO 4910
OMIM 603348
RefSeq NM_001530
UniProt Q16665
其他资料
基因座 14 q21-q24
芳香烃受体核转 (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator)
识别
符号 ARNT
替换符号 HIF1B, bHLHe2
Entrez 405
HUGO 700
OMIM 126110
RefSeq NM_001668
UniProt P27540
其他资料
基因座 1 q21
内皮PAS域蛋白-1 (endothelial PAS domain protein 1)
识别
符号 EPAS1
替换符号 HIF2A, MOP2, PASD2, HLF
Entrez 2034
HUGO 3374
OMIM 603349
RefSeq NM_001430
UniProt Q99814
其他资料
基因座 2 p21-p16
芳香烃受体核转-2 (aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator 2)
识别
符号 ARNT2
替换符号 HIF2B, KIAA0307, bHLHe1
Entrez 9915
HUGO 16876
OMIM 606036
RefSeq NM_014862
UniProt Q9HBZ2
其他资料
基因座 1 q24
缺氧诱导因子-3,α亚基(hypoxia-inducible factor 3, alpha subunit)
识别
符号 HIF3A
Entrez 64344
HUGO 15825
OMIM 609976
RefSeq NM_152794
UniProt Q9Y2N7
其他资料
基因座 19 q13

结构 编辑

缺氧大部分需要氧气呼吸的物种，都拥有保守序列HIF-1。其转录都有严格的调控机制。HIF-1是由一个α亚基和一个β亚基组成的异源蛋白二聚体，而β亚基是一种芳香烃受体核转位子（英语：Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator）（ARNT） [2][3]。 HIF-1属于碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）家族中的PER-ARNT-SIM（PAS）亚家族。 α亚基和β亚基的结构类似，且都包含下列结构域[4][5][6]：

缺氧诱导因子-1
 
HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC 复合体 的结构之一。[7]
鉴定
标志HIF-1
PfamPF11413（旧版）
HIF-1α的C末端激活域
 
缺氧诱导因子-1,α亚基 的结构之一 .[8]
鉴定
标志HIF-1a_CTAD
PfamPF08778（旧版）
InterPro（英语：InterPro）IPR014887
SCOP（英语：Structural Classification of Proteins）1l3e / SUPFAM

成员 编辑

下列为人类的 HIF 家族:

成员 基因 蛋白
HIF-1α HIF1A 缺氧诱导因子-1,α亚基
HIF-1β HIF-1β 芳香烃受体核转
HIF-2α EPAS1 内皮PAS域蛋白-1
HIF-2β ARNT2 芳基烃受体核转-2
HIF-3α HIF3A 缺氧诱导因子-3,α亚基
HIF-3β ARNTL 芳基烃受体核转-3

作用 编辑

在细胞中，HIF信号级联反应会受到缺氧状态的影响。在缺氧状态下，通常会让细胞持续的细胞分化。然而，缺氧状态促进了血管新生，对于胚胎中的血管系统与癌症肿瘤来说非常重要。 伤口处的缺氧状态，也促进了角质细胞的移动与上皮组织的修护[9]。

在普遍情况下，HIF是发育的重要关键。在哺乳动物中，若缺少了HIF-1的基因，将导致胎儿死亡。HIF-1已经被证实，对于软骨细胞的存亡有重大的影响，他能使软骨细胞适应在骨骼间生长板的缺氧环境。缺氧诱导因子在人类的代谢调节[10]中，属于一个核心角色。

机制 编辑

HIF中α亚基上的脯氨酸残会透过HIF脯氨酰羟化酶羟基化，而使其能被 VHL E3泛素连接酶辨识并泛素化，之后透过蛋白酶体[11]使其被快速降解。这只会发生在含氧量正常的条件。但在缺氧条件下，HIF脯氨酰羟化酶会被抑制，因为它利用氧作为辅助基质[12]。

在琥珀酸去氢酶复合物中，电子转移的抑制是因为SDHB或SDHD基因的突变，其会导致琥珀的积聚，进而抑制HIF脯氨酰羟化酶的活性，稳定HIF-1,α，这被称为伪组织缺氧。

HIF-1，当持续在缺氧条件下，正向调节多种基因以能再低含氧量的情况下生存。 HIF-1能调节的酵素包括糖解作用酶，使其能以不耗氧的方式合成三磷酸腺苷；还有血管内皮生长因子（VEGF），能促进血管新生。HIF-1的触发，是借由HIF-反应元件（HREs）结合到了启动子上的NCGTG序列。


已有实验证明，肌A激酶锚定蛋白（mAKAP）组成的E3泛素连接酶能作用于HIF-1，影响其稳定性与定位，使其移动至细胞核中。 当 mAKAP 耗尽或因其他因素干扰 mAKAP 定位在细胞核(心肌细胞)周围区域时，会影响了HIF的稳定性，与其他和缺氧相关基因的转录活性。因此，将对氧气敏感的信号物件“区域化”，可能影响缺氧时反应的进行。[13]

在过去，与缺氧环境下HIF的调控机制资讯相较而言，含氧量正常时透过NF-κB介入的HIF调控机制和功能讯，尚处于不明确的状况。同样的，HIF-1α亚基的稳定性，在非缺氧环境下，其运作机制也是未知的。但近期指出，NF-κB（NF-κB）是HIF-1α在正常含氧量下的直接调节因子。以小干扰RNA作用在NF-κB上发现到，其会影响HIF-1α mRNA 的表现程度，因此证实了NF-κB能HIF-1α的表现。最后，当进行肿瘤坏死因子-α(TNAα)治疗时，NF-κB被大量诱导表现，HIF-1α表现程度也受到影响[14]。HIF-1和HIF-2具有不同的生理作用。HIF-2用于调节成人体内的红血球生成素。[15]

治疗相关 编辑

贫血 编辑

最近，多种作用为选择性的HIF脯氨酰羟化酶的抑制剂已经被开发了。[16] 其中最引人注目的包括FibroGen公司的化合物FG-2216和FG-4592[17][18]，是两个以口服方式治疗[贫血]的药物。[19]借由抑制HIF脯氨酰羟化酶，使HIF-2α在肾的稳定性增加，这导致红血球生成素的生产的[20]。这两种药物对II期临床试验已经成功了，但这些都在2007年5月暂停了，因为有试验参发生暴发性肝炎死亡。不过，目前还不清楚肝炎死亡是否是由FG-2216所引起的。在2008年年初，因美国FDA的审查和批准，解除临床试验的暂停。 [21]

炎症和癌症 编辑

在其它情况中，并接续上面的治疗主题。最近的研究表明，在常氧状态下诱导HIF表现，可能造成含有慢性炎性成分的疾病。且已经表明，慢性炎症是自我延续的，并且是因为微环境的异常，而导致转录因子被异常活化的结果。发生在细胞中，生长因子、趋化因子、细胞因子和活性氧平衡的改变，反过提供生长的需要，造成癌症发生与转移。 最近发表的研究结果包含了许多病症，其中有NF-κB和HIF-1的失调，也有类风湿关节炎和癌症。因此，了解NF-κB和HIF两著之间的关系，将大大提高药物开发的发展。[14]

HIF的活性涉及到了血管新生，也造成肿瘤的生长，所以HIF的抑制剂，如异硫氰酸苯乙酯（Phenethyl isothiocyanate）和吖啶黄正在接受抗癌作用的测试。[22][23][24][25]

神经内科 编辑

研究指出，在老鼠身上使用HIF脯氨酰羟化酶抑制剂，增强海马体记忆，也增加了红血球生成素的表现。[26]

另请参阅 编辑

参考文献 编辑

  1. ^ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ. The human side of hypoxia-inducible factor. Br. J. Haematol. May 2008, 141 (3): 325–34. PMC 2408651  . PMID 18410568. doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x. 
  2. ^ Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. June 1995, 92 (12): 5510–4. PMC 41725  . PMID 7539918. doi:10.1073/pnas.92.12.5510. 
  3. ^ Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL. Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1. J. Biol. Chem. July 1996, 271 (30): 17771–8. PMID 8663540. doi:10.1074/jbc.271.30.17771. 
  4. ^ Zhulin IB, Taylor BL, Dixon R. PAS domain S-boxes in Archaea, Bacteria and sensors for oxygen and redox. Trends Biochem. Sci. September 1997, 22 (9): 331–3. PMID 9301332. doi:10.1016/S0968-0004(97)01110-9. 
  5. ^ Ponting CP, Aravind L. PAS: a multifunctional domain family comes to light. Curr. Biol. November 1997, 7 (11): R674–7. PMID 9382818. doi:10.1016/S0960-9822(06)00352-6. 
  6. ^ Yang J, Zhang L, Erbel PJ, Gardner KH, Ding K, Garcia JA, Bruick RK. Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor. J. Biol. Chem. October 2005, 280 (43): 36047–54. PMID 16129688. doi:10.1074/jbc.M501755200. 
  7. ^ Min JH, Yang H, Ivan M, Gertler F, Kaelin WG, Pavletich NP. Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling. Science. June 2002, 296 (5574): 1886–9. PMID 12004076. doi:10.1126/science.1073440. 
  8. ^ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F; et al. Structural basis for recruitment of CBP/p300 by hypoxia-inducible factor-1 alpha. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. April 2002, 99 (8): 5367–72. PMC 122775  . PMID 11959990. doi:10.1073/pnas.082117899. 
  9. ^ Benizri E, Ginouvès A, Berra E. The magic of the hypoxia-signaling cascade. Cell. Mol. Life Sci. April 2008, 65 (7-8): 1133–49. PMID 18202826. doi:10.1007/s00018-008-7472-0. 
  10. ^ Formenti F, Constantin-Teodosiu D, Emmanuel Y, Cheeseman J, Dorrington KL, Edwards LM, Humphreys SM, Lappin TR, McMullin MF, McNamara CJ, Mills W, Murphy JA, O'Connor DF, Percy MJ, Ratcliffe PJ, Smith TG, Treacy M, Frayn KN, Greenhaff PL, Karpe F, Clarke K, Robbins PA. Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. July 2010, 107 (28): 12722–7. PMC 2906567  . PMID 20616028. doi:10.1073/pnas.1002339107. 
  11. ^ Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature. May 1999, 399 (6733): 271–5. PMID 10353251. doi:10.1038/20459. 
  12. ^ Semenza GL. Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level. Physiology (Bethesda). August 2004, 19 (4): 176–82. PMID 15304631. doi:10.1152/physiol.00001.2004. 
  13. ^ Wong W, Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD. mAKAP compartmentalizes oxygen-dependent control of HIF-1alpha. Sci Signal. 2008, 1 (51): ra18. PMC 2828263  . PMID 19109240. doi:10.1126/scisignal.2000026. 
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外部链接 编辑

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