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西布曲明

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西布曲明（INN：sibutramine），化学名(±)N-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基)-N,N-二甲胺，化学式C17H26ClN，是一种作用于中枢神经系统的食欲抑制剂，其化学结构与安非他命有点关连，但作用机理不同。它在医学上可作为一种口服的减肥药，通常使用盐酸西布曲明（C17H26ClN·HCl·H2O）生产药品。

西布曲明
(S)-和(R)-西布曲明的结构。
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Meridia, others
其他名称BTS-54524
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa601110
怀孕分级
  • 澳: C
  • No human data exists; inconclusive evidence of teratogenic potential in animal studies
给药途径Oral (capsules)
ATC码
法律规范状态
法律规范
  • 加：Withdrawn from market
  • 美：附表IV
药物动力学数据
生物利用度Absorption 77%, considerable first-pass metabolism
血浆蛋白结合率97%, (94% for its desmethyl metabolites, M1 & M2)
药物代谢Hepatic (CYP3A4-mediated)
生物半衰期1 hour (sibutramine), 14 hours (M1) & 16 hours (M2)
排泄途径Urine (77%), feces (8%)
识别信息
  • 1-(1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl)-N,N,2,2-tetramethylpropan-1-amine
CAS号106650-56-0  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.130.097 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C17H26ClN
摩尔质量279.85 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • ClC1=CC=C(C2(CCC2)C(CC(C)C)N(C)C)C=C1
  • InChI=1S/C17H26ClN/c1-13(2)12-16(19(3)4)17(10-5-11-17)14-6-8-15(18)9-7-14/h6-9,13,16H,5,10-12H2,1-4H3 checkY
  • Key:UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N checkY

该药由美国雅培制药研发，商品名Reductil（诺美婷）、Meridia。由于它有严重副作用（心血管事件[1]），中美英等国已经禁止销售。

药理学

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药效学

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西布曲明是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），它在人体中可减少去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取，进而从而增加突触间隙中这些物质的水平，从而有助于增强饱腹感。尤其是对于5-羟色胺能系统作用，该系统被认为会影响食欲。先前常用的食欲抑制药物，如苯丙胺与芬特明，其机制为迫使这些神经递质释放，而非抑制它们的再摄取。[2]

西布曲明的作用机制类似于三环类抗抑郁药，在抑郁症动物模型中已证实其具有抗抑郁作用。[3]

据报道，西布曲明为两种活性代谢产物去甲基西布曲明(M1;BTS-54354) 和双去甲基西布曲明(M2; BTS-54505)的前药，而这两种活性代谢产物具有更强的单胺再摄取抑制剂效力。[4][5]进一步研究表明，各代谢物的(R)-对映体的食欲抑制效力明显其强于(S)-对映体。[6]

与芬特明等其他5-羟色胺能食欲抑制剂不同，西布曲明及其代谢物对5-HT2B受体的亲和力很低。

西布曲明及其代谢产物[7][8]
化合物 血清素转运蛋白 去甲肾上腺素转运蛋白 多巴胺转运蛋白
西布曲明 298–2,800 350–5,451 943–1,200
去甲基西布曲明 15 20 49
(R)-去甲基西布曲明 44 4 12
(S)-去甲基西布曲明 9,200 870 180
二去甲基西布曲明 20 15 45
(R)-二去甲基西布曲明 140 13 8.9
(S)-二去甲基西布曲明 4,300 62 12
单位值为Ki (nM)

药代动力学

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吸收

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西布曲明在口服后迅速从胃肠道吸收(Tmax1.2小时)，在肝脏进行广泛的首次代谢(口服清除1750 L/h，半衰期1.1小时)，形成具有药理活性的去甲基和二去甲基代谢物M1和M2。M1和M2的血浆浓度在3~4小时内达到峰值。根据质量平衡研究，平均而言，至少有77%的单次口服剂量的西布曲明被吸收。西布曲明的绝对生物利用度尚未确定。[9]

分布

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在动物中进行的放射性标记研究表明，其在组织中分布迅速和广泛：在消除器官、肝脏和肾脏中发现了最高浓度的放射性标记物质。在体外，西布曲明、M1和M2在治疗剂量后的血浆浓度下与人血浆蛋白广泛结合（分别为97%、94%和94%）。[9]

代谢

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西布曲明在肝脏中主要由细胞色素P450(3A4)同工酶代谢，生成去甲基代谢物M1和M2。这些活性代谢物通过羟基化和结合到药理活性代谢物M5和M6。口服放射性标记西布曲明后，血浆中所有放射性标记物质的峰值均为西布曲明（3%）、M1（6%）、M2（12%）、M5（52%）和M6（27%）。M1和M2的血浆浓度在给药后的4天内达到稳定状态，大约是单次给药后的2倍。M1和M2的消除半衰期分别为14小时和16小时，在重复给药后没有变化。[9]

排泄

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在15天的收集期间，大约85%（单次口服放射性标记剂量的范围为68-95%）通过尿液和粪便排出，其中大部分剂量（77%）通过尿液排出。尿液中主要代谢产物为M5和M6，西布曲明、M1和M2未见改变。M1和M2的主要排泄途径是肝代谢，M5和M6是肾脏排泄。[9]

适应症

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西布曲明在1997年获美国食品药物管理局批准推出市场，与低卡食品结合使用来减肥和维持体重，用于初始体重指数至少30的人，或体重指数大于等于27但有其它风险因素（如高血压、糖尿病）的人。（另见下面停售一节）

禁忌症

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西布曲明禁用于以下患者：

  • 精神疾病，如神经性贪食症、神经性厌食症、严重抑郁症或先前存在的躁狂症
  • 有吸毒或酗酒史或有吸毒倾向的患者
  • 对药物或任何非活性成分过敏
  • 18 岁以下和 65 岁以上的患者
  • 与MAO 抑制剂、抗抑郁药或其他中枢活性药物联合治疗，尤其是其他厌食药
  • 外周动脉疾病史
  • 未得到充分控制的高血压（例如，>145/90 mmHg），控制高血压时要谨慎
  • 现有肺动脉高压
  • 现有心脏瓣膜损伤、冠心病、充血性心力衰竭、严重心律失常、既往心肌梗塞
  • 冠状动脉疾病史（如心绞痛、心肌梗塞史）、充血性心力衰竭、心动过速、外周动脉闭塞性疾病、心律失常或脑血管疾病（中风或短暂性脑缺血发作 (TIA)）
  • 中风或短暂性脑缺血发作(TIA)
  • 甲状腺功能亢进（甲状腺过度活跃）
  • 闭角型青光眼
  • 癫痫症
  • 前列腺肥大伴尿潴留（相对禁忌症）
  • 嗜铬细胞瘤
  • 孕妇和哺乳期妇女（相对禁忌症）

用法及用量

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该药在大多数地区（如不是所有的话）需经医生处方供应。在医生处方下，配合饮食控制及运动，该药可作为控制过胖的辅助治疗，但不宜服用超过一年，停药后体重可能再增加。口服给药时，初时每日早上服10毫克。如服用4星期后体重减轻不理想，剂量可加至每日15毫克，如再过4星期体重减轻仍不理想，应停止服用该药。

18岁以下或65岁以上人士不建议服用该药。

不良反应

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常见的不良反应有口干、加强食欲、失眠、便秘。其它不良反应有心跳加快、血压上升等。

有部分人在使用西布曲明后可以引致高血压及加快脉搏跳动，因此，所有服用者必须定期接受血压及心跳检查。另外，使用西布曲明可能会出现以下罕见的副作用：心律不整、皮肤感觉异常、情绪化（例如：过度兴奋、迷失、伤心，激动极少数甚至会出现自杀念头）。

停售

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由于有增加心脏病的风险，美国、澳洲、加拿大[10] 、欧盟及台湾等国家或地区已陆续废止该药品的许可证，并令制药厂回收。[11][12]

2010年10月，雅培制药同意在美国停售含西布曲明的药品Meridia。[13]

2010年10月30日，中国宣布停产、销售和使用西布曲明，撤销其批准证明文件，已上市销售的药品由生产企业召回销毁。[14]

而在香港，药剂业及毒药管理局已取消所有含西布曲明的药剂产品的注册。

参考资料

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  1. ^ https://www.gov.cn/xinwen/2016-07/14/content_5091338.htm
  2. ^ Heal, D. J.; Aspley, S.; Prow, M. R.; Jackson, H. C.; Martin, K. F.; Cheetham, S. C. Sibutramine: a novel anti-obesity drug. A review of the pharmacological evidence to differentiate it from d-amphetamine and d-fenfluramine. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders: Journal of the International Association for the Study of Obesity. 1998-08,. 22 Suppl 1 [2022-08-23]. PMID 9758240. （原始内容存档于2022-08-23）. 
  3. ^ Buckett, W.Roger; Thomas, Peter C.; Luscombe, Graham P. The pharmacology of sibutramine hydrochloride (BTS 54 524), a new antidepressant which induces rapid noradrenergic down-regulation. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 1988-01, 12 (5) [2022-08-23]. doi:10.1016/0278-5846(88)90003-6. （原始内容存档于2022-06-17） （英语）. 
  4. ^ Kim, K. A.; Song, W. K.; Park, J. Y. Association of CYP2B6, CYP3A5, and CYP2C19 genetic polymorphisms with sibutramine pharmacokinetics in healthy Korean subjects. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2009-11, 86 (5) [2022-08-23]. ISSN 1532-6535. PMID 19693007. doi:10.1038/clpt.2009.145. （原始内容存档于2022-08-23）. 
  5. ^ Hofbauer, Karl G.; Keller, U.; Boss, Olivier. Pharmacotherapy of obesity : options and alternatives. Boca Raton, Fla.: CRC Press https://www.worldcat.org/oclc/53932728. 2004. ISBN 0-415-30321-4. OCLC 53932728.  缺少或|title=为空 (帮助)
  6. ^ Glick, Stanley D.; Haskew, Renee E.; Maisonneuve, Isabelle M.; Carlson, Jeffrey N.; Jerussi, Thomas P. Enantioselective behavioral effects of sibutramine metabolites. European Journal of Pharmacology. 2000-05, 397 (1) [2022-08-23]. doi:10.1016/S0014-2999(00)00216-8. （原始内容存档于2021-05-25） （英语）. 
  7. ^ Nisoli, E.; Carruba, M. O. An assessment of the safety and efficacy of sibutramine, an anti-obesity drug with a novel mechanism of action. Obesity Reviews: An Official Journal of the International Association for the Study of Obesity. 2000-10, 1 (2) [2022-08-23]. ISSN 1467-7881. PMID 12119986. doi:10.1046/j.1467-789x.2000.00020.x. （原始内容存档于2022-10-19）. 
  8. ^ Rothman, Richard B.; Baumann, Michael H. Serotonergic drugs and valvular heart disease. Expert Opinion on Drug Safety. 2009-05, 8 (3) [2022-08-23]. ISSN 1744-764X. PMC 2695569  . PMID 19505264. doi:10.1517/14740330902931524. （原始内容存档于2022-11-29）. 
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 9.3 FDA. MERIDIA - sibutramine hydrochloride monohydrate capsule (PDF). 2009-04 [2022-08-23]. （原始内容存档 (PDF)于2021-04-14）. 
  10. ^ Government of Canada, Health Canada. Recalls and safety alerts. healthycanadians.gc.ca. 23 October 2012 [2021-04-12]. （原始内容存档于2020-10-23）. 
  11. ^ 食品藥物管理局評估sibutramine成分藥品，自10月11日起廢止所有該成分藥品許可證，許可證持有藥商應於1個月內收回市售品. 中华民国行政院卫生署食品药物管理局. 2010-10-09. 
  12. ^ 諾美婷下市 減重班摩拳擦掌. 中央社. 2010-10-10. [永久失效链接]
  13. ^ Abbott Laboratories agrees to withdraw its obesity drug Meridia （页面存档备份，存于互联网档案馆）, FDA NEWS RELEASE, 2010年10月8日。
  14. ^ 《关于停止生产销售使用西布曲明制剂及原料药的通知》 （页面存档备份，存于互联网档案馆）（国食药监办[2010]432号），2010-10-30。

外部链接

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