SRY盒-2(SRY:性別決定區,Sex Determining Region Y),又稱「Sox2」(人的Sox2應寫爲SOX2),是一種對未分化的胚胎幹細胞(ESC)、神經幹細胞等再生能力以及多能性維持至關重要轉錄因子[6]。對Sox2的研究對幹細胞生物學、再生醫學的發展有重要意義[7]

Sox2
已知的結構
PDB直系同源搜索: PDBe RCSB
識別號
別名SOX2;, ANOP3, MCOPS3, SRY-box 2, Sox2, SRY-box transcription factor 2
外部IDOMIM184429 MGI98364 HomoloGene68298 GeneCardsSOX2
相關疾病
syndromic microphthalmia 3[1]
基因位置(人類
3號染色體
染色體3號染色體[2]
3號染色體
Sox2的基因位置
Sox2的基因位置
基因座3q26.33起始181,711,925 bp[2]
終止181,714,436 bp[2]
RNA表達模式


查閱更多表達數據
直系同源
物種人類小鼠
Entrez
Ensembl
UniProt
mRNA​序列

NM_003106

NM_011443

蛋白序列

NP_003097

NP_035573

基因位置​(UCSC)Chr 3: 181.71 – 181.71 MbChr 3: 34.7 – 34.71 Mb
PubMed​查找[4][5]
維基數據
檢視/編輯人類檢視/編輯小鼠

Sox2隸屬於SOX轉錄因子家族。Sox轉錄因子家族在哺乳動物的發育過程中扮演重要角色。該家族的蛋白質都有一個保守的DNA結合結構域,長約80個氨基酸殘基,稱爲高遷移率組(High-mobility group,HMG)盒結構域[6]

功能

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幹性維持

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白血病抑制因子(LIF)能通過激活Sox2調控的下游,諸如JAK-STAT信號通路,繼而激活Klf4Kruppel樣因子家族下的一種蛋白質)的表達,以維持胚胎幹細胞的幹性。Oct4、Sox2以及Nanog能增強所有LIF調控的通路相關的蛋白質的表達[8]

Npm1英語Npm1是一種與細胞增殖相關的轉錄調節蛋白,在胚胎幹細胞中能與Sox2、Oct4、Nanog形成蛋白複合物[9]。Sox2、Oct4、Nanog三個轉錄因子共同組成了一個與多能性維持相關的轉錄調控網絡。Sox2能與Oct4一同與DNA非迴文序列結合,以激活與多能性維持的關鍵因子轉錄[10]。令人驚訝的是,對Oct4-Sox2增強子的調控即使沒有Sox2也可以發生,可能是因爲其他Sox家族的蛋白質的表達。不過,已有研究人員確認Sox2在胚胎幹細胞幹性維持中的主要作用是控制Oct4的表達。另外,Oct4、Sox2一旦表達,就會自我維持持續表達的狀態[11]

向體細胞中轉入Sox2加上Oct4、c-Myc、Klf4四個因子的基因就可以誘導iPSC的產生[12]

一些Sox2、Oct4的結合位點的高甲基化以及miR134對Sox2的轉錄後抑制調控男性生殖細胞多能性丟失[13][14]

Sox2不同的表達水平決定了胚胎幹細胞的分化命運。Sox2能抑制胚胎幹細胞分化爲中胚層、內胚層的細胞,並能促進其分化爲外胚層的神經細胞[15]。在細胞分化爲外胚層系細胞的過程中,Npm1/Sox2複合物能持續表達,說明Sox2在外胚層分化過程中發揮的重要作用[9]

通過對基因敲除鼠的研究,已證明Sox2表達的缺失會使神經畸形,對胚胎是致死的。進一步說明Sox2對胚胎發育的重要性[16]

神經幹細胞

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神經發生過程中,Sox2在神經管細胞以及中樞神經系統祖細胞增殖過程中會表達。然而,在祖細胞退出細胞週期,進入G0期的過程中,Sox2的表達會下調[17]。細胞表達Sox2能促進細胞增殖,也能促進細胞分化爲神經細胞,而細胞增殖和分化的能力正是幹細胞的兩個最顯著的特徵。表達Sox2的(Sox2+)神經幹細胞能進行細胞分裂,產生與其相同的Sox2+神經幹細胞,同時還能產生神經細胞前體細胞[18]

使用成體神經幹細胞(其Sox2以及c-Myc的表達水平高於胚胎幹細胞),只需要轉入兩種因子(其中一個必須是Oct4)就足以產生誘導多能性幹細胞,減少了轉入多個因子時可能產生的風險以及副作用[19]

眼畸形

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SOX2基因突變與雙眼眼球炎,一種嚴重的結構性眼畸形有關[20]

癌症

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在肺發育過程中,Sox2控制支氣管分支的形態發生以及空氣通道上皮的分化[21]。在通常情況下,Sox2對氣管上皮的基底細胞的自我更新以及比例維持至關重要。然而,Sox2的過表達會造成上皮增生,並最終在發育中以及成體小鼠體內誘發肺部癌變[22]

鱗狀細胞癌中,常常可以檢出3q26.3區基因的擴增。Sox2基因即位於該區域,說明Sox2是一種原癌基因。Sox2能誘發鱗狀細胞癌,激活許多與腫瘤發生相關的基因表達。Sox2的過表達與Lkb1的不表達能促進小鼠肺部鱗狀上皮細胞的癌變[23]。Sox2的過表達也可以激活細胞的遷移以及錨定非依賴性生長[24]

Sox2表達與高格里森分級英語gleason grade的前列腺癌有關,能促進去勢抵抗性前列腺癌的生長[25]

SOX2的異位表達與結直腸癌中的細胞異常分化有關[26]。另外,Sox2與乳腺癌對他莫昔芬的抗性有關[27]

甲狀腺激素的調控

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Sox2啓動子的上游(即增強子區域)有三個甲狀腺激素應答元件(TRE),甲狀腺激素(T3)能通過這些區域下調Sox2的表達。在神經幹細胞的增殖遷移過程中,TRα1(一種甲狀腺激素的受體)的表達會上調。此現象提示甲狀腺激素能通過甲狀腺激素信號通路對Sox2進行轉錄抑制,促進神經幹細胞從腦室下區遷出並分化。人胚胎發育過程中甲狀腺激素的缺失,尤其是胚胎發育的頭三個月中的缺失,會造成中樞神經系統發育的異常。因此,可以得出結論,在胚胎發育中,甲狀腺激素水平低會造成神經性缺陷,諸如以發育不良爲特徵的呆小症[28]

相互作用

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Sox2能與Pax6英語Pax6、NPM1、Oct4之間發生相互作用[29][8][10]。已證明Sox2能與Oct3/4協同調控Rex1英語Rex1的表達[30]

參考

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  1. ^ 與Sox2相關的疾病;在維基數據上查看/編輯參考. 
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拓展閱讀

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外部連結

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