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結合性丙二酸及甲基丙二酸血症

結合性丙二酸及甲基丙二酸血症 ，又稱丙二酸及甲基丙二酸聯合尿症 （英語: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA），是一種以丙二酸和甲基丙二酸水平升高為特徵的遺傳性代謝性疾病[1]。 然而，甲基丙二酸的含量超過了丙二酸[2]。CMAMMA不僅是一種有機酸尿症，也是線粒體脂肪酸合成缺陷（mtFASII）[3]。 一些研究人員 假設CMAMMA可能是甲基丙二酸血症最常見的形式之一，也可能是最常見的先天性代謝錯誤之一[4]。因為這種疾病很少被診斷出來，所以通常不會被發現[4][5]。

症狀和體徵

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CMAMMA的臨床表型是高度異質性的，從無症狀、輕度到重度症狀都有[6][7]。其潛在的病理生理學尚不清楚[3]。文獻中報道了以下症狀。

一個特殊的情況是魁北克省，除了血液檢查外，還在出生後第21天用魁北克省新生兒血液和尿液檢查計劃進行尿液篩查。這使得魁北克省對CMAMMA的研究很有意義，因為它代表了世界上唯一沒有選擇偏差的患者隊列[4][7]。

病因

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CMAMMA是一種先天性常染色體隱性代謝疾病，導致線粒體酶酰基輔酶A合成酶家族成員3（ACSF3）缺乏。ACSF3基因位於16號染色體q24.3位點，由11個外顯子組成，編碼一種576氨基酸的蛋白質[7][6]。CMAMMA可由ACSF3基因中的純合或複合雜合突變變體引起的[6]。根據次要等位基因頻率（MAF），可以預測CMAMMA的患病率約為1:30000[4]。

病理生理學

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ACSF3編碼一種酰基輔酶A合成酶，該合成酶位於線粒體中，對丙二酸和甲基丙二酸具有高度特異性[9]。它作為丙二酰輔酶A合成酶負責將丙二酸轉化為丙二酰CoA，作為甲基丙二酸輔酶A合成酶則負責將甲基丙二酸轉化成甲基丙二酰[10]。

 
CMAMMA 病理生理學示意圖概述

線粒體脂肪酸合成缺陷

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ACSF3作為丙二酰輔酶A合成酶，催化丙二酸轉化為丙二酰輔酶A，這是線粒體脂肪酸合成（mtFASII）途徑的第一步[9][3]。I不要將mtFASI與細胞質中更為人所知的脂肪酸合成（FASI）混淆，mtFASI在調節能量代謝和脂質介導的信號傳導過程中起着重要作用[11][3]。

CMAMMA中ACSF3的缺乏會導致丙二酸的積累和線粒體丙二酰輔酶A的缺乏[12]。雖然丙二酸會競爭性抑制複合體II並具有細胞毒性作用，但底物丙二酰輔酶A的缺乏反過來會導致線粒體蛋白丙二酰化減少，從而影響代謝酶的活性並改變細胞代謝[12]。然而，丙二酰輔酶A的需求仍然可以部分通過酶mtACC1來滿足，mtACC1是ACC1的線粒體亞型，這解釋了CMAMMA的廣泛臨床表型[13]。中間產物的缺陷可以延續到 mtFASII 的主要產物辛酰-ACP，辛酰-ACP 是生物合成硫辛酸所需的起始底物，也是氧化磷酸化複合體組裝所需的起始底物，還是 β-氧化作用所需的內源性底物[3]。重要的線粒體多酶複合體，如能量代謝、丙酮酸脫氫酶複合體（PDHC）、α-酮戊二酸脫氫酶複合體和氨基酸代謝的支鏈α-酮酸脫氫酶複合體(BCKDHC)、氧己二酸脫氫酶複合體(OADHC)、甘氨酸裂解系統(GCS)，都依賴於硫辛酸作為共價輔助因子來實現其功能[14][15]。因此，丙酮酸脫氫酶複合體和α-酮戊二酸脫氫酶複合物的脂酰化減少導致糖酵解通量減少，這是以糖酵解和糖酵解能力衡量[3]。為了補償細胞的能量需求，可以檢測到脂肪酸β-氧化的上調和氨基酸濃度的降低，這些氨基酸可以無氧方式進入三羧酸循環，如天冬氨酸、穀氨酰胺、異亮氨酸、蘇氨酸和亮氨酸[3]。總之，線粒體呼吸和糖酵解通量的減少導致線粒體靈活性受損，對脂肪酸β-氧化的依賴性增大，並增加了異變氨基酸的消耗[3][13]。

然而，儘管神經細胞對能量的需求很高，但除了神經膠質細胞和下丘腦中的特化神經元外，神經細胞並不能有效利用脂肪酸來產生能量[13]。而星形膠質細胞和神經元之間存在密切的代謝相互作用，以維持細胞功能[13]。因此，有人推測CMAMMA也會導致腦細胞中β-氧化作用上調，從而增加缺氧和氧化應激的風險，長期而言，這可能會導致神經系統症狀[13]。

此外，細胞複合脂質也發生了巨大變化，例如鞘磷脂和心磷脂等生物活性脂質以及三酰甘油酯的水平升高，這還伴隨着脂肪酸鏈長度的改變，以及出現奇鏈物種[3]。相比之下，磷脂酰膽鹼、磷脂酰甘油和神經酰胺減少了，後者與鞘磷脂的增加成比例[3]。此外，丙二酸鹽在脂質中的結合率也顯著降低，這表明 ACSF3 是丙二酸鹽代謝所必需的[12]。

甲基丙二酸降解缺陷（甲基丙二酸尿症）

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以甲基丙二酸為副產品的丙酸代謝途徑以及 ACSF3 在其降解過程中的作用

ACSF3作為甲基丙二酰輔酶A合成酶，催化甲基丙二酸轉化為甲基丙二酰基輔酶A，從而可以通過三羧酸循環降解。甲基丙二酸是丙酸代謝途徑的副產品。

因此，CMAMMA中ACSF3的缺乏會導致降解減少，從而增加體液和組織中甲基丙二酸的積累，這也被稱為甲基丙二酸尿症。甲基丙二酰輔酶A由必需氨基酸纈氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸和異亮氨酸、奇鏈脂肪酸、丙酸和膽固醇側鏈形成，甚至在通過琥珀酰輔酶A側進入三羧酸循環之前，就可以被D-甲基丙二酰基輔酶A水解酶轉化為甲基丙二酸。

腸道中的細菌發酵是丙酸的重要定量來源，丙酸是甲基丙二酸的前體[16][17]。除此之外，丙酸也通過飲食被吸收，因為它天然存在於某些食物中，或者被食品工業作為防腐劑添加，特別是在烘焙食品和乳製品中[18][19]。

此外，甲基丙二酸是在胸腺嘧啶的分解代謝過程中也會形成[16][17]。

不過，細胞內的酯酶也能裂解甲基丙二酸的甲基，生成母體分子丙二酸[20]。

在體外，可以建立游離甲基丙二酸和丙二酸與神經毒性之間的聯繫[21][20]。

診斷

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由於臨床症狀範圍廣泛，而且基本上都是通過新生兒篩查項目漏掉的，所以CMAMMA被認為是一種未被充分認識的疾病[1][2]。

新生兒篩查項目

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CMAMMA不會導致甲基丙二酸、丙二酸或丙酸的積累，也不會出現酰基肉鹼譜的異常，所以CMAMMA不會被標準的血液新生兒篩查項目發現[7][4][2]。

魁北克省是一個特例，該省除了進行血液檢測外，還通過 「魁北克新生兒血液和尿液篩查計劃 」對嬰兒出生後第 21 天的尿液進行篩查，但很可能不是每個 CMAMMA 患者都能被檢測出來[22][7]。

常規和生化實驗室

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通過計算血漿中丙醇二酸/甲基丙醇二酸的比率，可以將CMAMMA與典型的甲基丙二酸血症明確區分開來。在甲基丙二酸血症中，維生素B12反應者和無反應者都是如此。使用尿液中的丙醇酸值和甲基丙醇酸值不適合計算這個比率[1]。

在ACSF3導致的CMAMMA中，甲基丙二酸的水平超過了丙二酸的水平。相反，丙二酸脫羧酶缺乏引起的CMAMMA則相反[8][2]。

分子基因檢測

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如果在 ACSF3 基因中發現雙等位致病變體，則可通過分子基因檢測最終確診。甲基丙二酸血症有特定的多基因檢測組，但不同實驗室檢測的特定基因可能會有所不同，臨床醫生可根據個體表型進行定製[23][24]。

在生育治療過程中進行的攜帶者延伸篩查（ECS）也可以識別出ACSF3基因突變的攜帶者[25]。

治療

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飲食

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減少丙二酸和甲基丙二酸累積量的方法之一是改變飲食。根據 1998 年的知識，建議採用高碳水化合物和低蛋白飲食方式[8]。丙二酸和甲基丙二酸的排泄量最早可在飲食改變後 24-36 小時內出現變化[8]。

減少細菌的措施

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除膳食蛋白質攝入量外，丙二酸和甲基丙二酸的另一個重要定量來源是細菌發酵[26][27]。這就需要採取醫學治療措施，如服用抗生素和瀉藥。

維生素 B12

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由於某些甲基丙二酸血症對維生素 B12 有反應，因此有人嘗試用維生素 B12 對 CMAMMA 進行治療，也採用注射羥鈷胺的形式，但以上做法沒有取得任何臨床或生化效果[2]。

左旋肉鹼

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一項研究也提到用左旋肉鹼治療 CMAMMA 患者，但只是回顧性研究，未提及結果[2]。

mRNA 療法

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動物模型的臨床前概念驗證研究表明，mRNA療法也適用於包括甲基丙二酸血症在內的罕見代謝性疾病[28][29]。在這方面，值得一提的是來自生物技術公司 Moderna 的突變甲基丙二酸血症候選療法 mRNA-3705，該療法目前正處於 1/2 階段[30]。

研究

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1984 年，一項科學研究首次描述了丙二酰A脫羧酶缺乏引起的 CMAMMA[31][8]。 隨後，對這種形式的 CMAMMA 進行了進一步研究，直到 1994 年發現了另一種丙二酰a脫羧酶活性正常的 CMAMMA[32][8]。 2011 年，通過外顯子組測序進行的基因研究發現，丙二酰a脫羧酶正常的 CMAMMA病因之一是ACSF3 基因[4][7]。2016 年發表的一項研究顯示，計算血漿中丙二酸與甲基丙二酸的比值為CMAMMA的快速代謝診斷提供了新的可能性[1]。

魁北克新生兒血液和尿液篩查計劃 」使魁北克省成為 CMAMMA 研究的熱點，因為它代表了世界上唯一沒有選擇偏差的患者隊列[2]。1975年至2010年間，估計有2695000名新生兒接受了篩查，其中3例檢測到CMAMMA[7]。然而，根據這一較低的檢出率和雜合頻率預測的檢出率，很可能並非所有具有這種生化表型的新生兒都被這個篩查計劃檢出[7]。隨後，2019 年的一項研究發現了在魁北克省有多達 25 名 CMAMMA 患者[2]。除一人外，其他所有患者都是通過該省新生兒尿液篩查計劃而引起臨床注意的，其中 20 人是直接發現的，4 人是在年長的兄弟姐妹確診後發現的[2]。

表型系列

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下列疾病也會導致丙二酸和甲基丙二酸的生化水平升高：

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