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达比加群

达比加群（dabigatran）是一种创新的抗凝血剂，即新一代抗凝剂[4][5]，被誉为近六十年来防中风的最佳药物[6]。

达比加群
INN： dabigatran
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Pradaxa, Pradax, Prazaxa, others
其他名称Dabigatran etexilate (USAN US)
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa610024
核准状况
怀孕分级
给药途径口服
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度3–7%[3]
血浆蛋白结合率35%[3]
生物半衰期12–17小时[3]
识别信息
  • Ethyl N-[(2-{[(4-{N'-[(hexyloxy)carbonyl]carbamimidoyl}phenyl)amino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]-N-2-pyridinyl-β-alaninate
CAS号211915-06-9  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化学信息
化学式C34H41N7O5
摩尔质量627.75 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • CCCCCCOC(=O)N=C(C1=CC=C(C=C1)NCC2=NC3=C(N2C)C=CC(=C3)C(=O)N(CCC(=O)OCC)C4=CC=CC=N4)N
  • InChI=1S/C34H41N7O5/c1-4-6-7-10-21-46-34(44)39-32(35)24-12-15-26(16-13-24)37-23-30-38-27-22-25(14-17-28(27)40(30)3)33(43)41(20-18-31(42)45-5-2)29-11-8-9-19-36-29/h8-9,11-17,19,22,37H,4-7,10,18,20-21,23H2,1-3H3,(H2,35,39,44) checkY
  • Key:KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N checkY

在药物分类学上，达比加群属于“直接凝血酶抑制剂”(direct thrombin inhibitors, DTIs（英语：direct thrombin inhibitor）)。目前医学界已研究证实达比加群在多项临床适应症中所发挥的作用，部分病例显示，它可以取代华法林成为口服抗凝血药（薄血药）的首选药物，原因是达比加群比旧式薄血药华法林（warfarin）及抗血小板药物更有效减低中风，药效不但不易受食物或药物的影响，亦不需经常验血监察凝血指数(INR)，提供可预测而稳定的抗凝血效果，令预防中风疗效及病人生活更为理想。达比加群以其前驱药“达比加群酯”（dabigatran etexilate）的形态经口服进入人体。

达比加群酯由德国药厂百灵佳殷格翰研发，于2008年在欧洲上市，商品名为“Pradaxa”，加拿大的商品名为“Pradax”，日本的商品名“Prazaxa”。“Pradaxa”的香港中文商品则名为“百达生”，在台湾名文为“普栓达”，而中国大陆的中文商品名称则是“泰毕全”。

发展历程

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发现达比加群（当时称为化合物BIBR 953）的经过，由一组化学物质开始。该组化学物质的结构跟以“苯甲脒（benzamidine）”为基础的凝血酶抑制剂 α-NAPAP （N-alpha-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanine piperidide）类似。α-NAPAP自1980年代起已经是多种丝胺酸蛋白酶特别是抗凝血酶及胰蛋白酶的强效抑制剂，加入疏水侧链后，便成为可经口服吸收的前驱药BIBR 1048（也就是“达比加群酯”）[7]。

医学界目前已完成多项国际性大型的第III期临床试验，研究证实达比加群的功效确比“华法林”(Warfarin)这种旧式薄血药优胜于以下的疾病症状﹕1)心房颤动(Atrial Fibrillation, AF)引起的中风， 2)接受骨科手术后出现继发性静脉血栓（英文简称VTE）； 3) 急性冠脉综合症。达比加群已用于预防病人因髋关节及膝关节等骨科手术后出现血栓阻塞血管[8]﹔而对于患有心房颤动的病人，达比加群将会以预防中风药物上市，成为“华法林”50年来第一个对手[9][10]，为医学界带来全新方向。不过，医学评论员亦提醒业界必须采取谨慎的态度，不能掉以轻心[11]。

美国科普杂志亦指出达比加群是2010年取得相当科技进展的全球十大科技之一[12]。在德国，达比加群的研究发明及发展更获2010年度创新科技大奖[13]。

剂量

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2004年一项研究显示，每天两次12.5至300毫克达比加群具有良好的安全性[14]。

一项第II期研究比较达比加群与“依诺肝素”（enoxaparin）。结果显示，达比加群能更有效预防病人接受骨科手术期间出现血栓，不过，服用较高剂量达比加群的病人，他们出血的风险有可能增加[15]。另一项第III期研究比较每日一次150毫克及220毫克达比加群与每日一次40毫克（标准剂量）依诺肝素，结果证实，达比加群在预防血栓的表现媲美依诺肝素，而且风险水平相若[16]。

食物并不会影响人体吸收达比加群，不过，如果与质子泵抑制剂同时服用，可能会减低人体吸收[17]。接受奎尼丁（quinidine）、维拉帕米（verapamil）或胺碘酮（amiodaron）治疗的病人，新陈代谢将会因而减慢。

审批和使用

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达比加群于2008年3月18日获欧盟药物管理机构（European Medicines Agency）批准上市[18]。

美国食品及药物管理局（FDA）于2010年10月19日核准达比加群用于非瓣膜性心房颤动引起的中风.[19][20][21][22]

欧洲、美国、加拿大、澳洲及亚洲多个100国家地区(包括日本、台湾、中国大陆、马来西亚、新加坡及香港)已核准达比加群用于预防心房颤动引起的中风，亦有多个国家及地区已核准用于预防髋关节及膝关节手术的病人出现血液凝块。

慈善机构包括英国心脏基金会（British Heart Foundation）亦积极提倡广泛处方达比加群以代替华法林及肝素（heparin）。华法林的缺点在于需要最多一星期方能达到血液凝固指数(即坊间所谓血液浓度,INR）的目标水平；肝素则因为必须以其较细小的分子量经由静脉或皮下注射人体，因此较为不便。达比加群的英国国民保健服务费用为每天4.2英镑，与其他抗凝血剂相若[23]，但就比“华法林”这旧式薄血药的成本超出10倍之多。不过，“华法林”的总成本除了药物本身外，还包括花费在监察血凝结指数的时间及开支，反观达比加群则没有这方面的需要。

2011 年，“达比加群酯”获得美国权威医学机构 (包括美国心脏专科学院、美国心脏病协会及美国心脏专科学院基金)纳入美国的治疗指引，并列为一级治疗建议[24]。而欧洲心脏病协会[25] 及加拿大心脏病协会[26] 亦确认其疗效，建议心房颤动患者可服用“达比加群酯”以代替华法林，以减低中风及出血风险。事实上，“达比加群酯”的疗效及安全性已通过多个全球大型临床医学研究，并获多个国际独立监管机构认可，显示其预防由房颤引起的中风的药效，高于其副作用的风险。此外“达比加群酯”已在全球逾100个国家使用，累积超过200万患者年(patient years)[27] ，其临床测试研究经验也较其他新式口服抗凝血药物为多[28] 。

国际权威医学组织，如欧洲心脏协会已于2011年发出指引 ，建议“中至高”风险的心房颤动患者优先服用较新式的薄血药，如“达比加群酯”(Dabigatran)等，次选传统薄血药“华法林”[29]。心房颤动是一种最普遍的心律不整疾病，由于病发时因心脏未能正常地泵出血液，滞留的血液会凝固成血块。血块一旦流至脑部，便有机会引致中风，因此心房颤动病人中风风险比常人可高出七倍之多[30] ，病发率亦随年龄而增加。在40岁或以上人士中，估计有四分一人在去世前会患上心房颤动 [31]。心房颤动而引致中风的后果相当严重。研究显示，六成病人会因心房颤动引起的初次中风而导致残障，两成更会丧命，为患者及其照顾者造成极深远的影响[32] 。

治疗效益与风险

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预防中风是房颤患者的首要治疗目标，而抗凝血药物更是整个治疗不可缺少的部分。现时，“达比加群酯”新式口服抗凝血药物，较华法林(warfarin)及其他传统治疗，能更有效、更安全及更方便预防中风。然而，由于抗凝血药是透过稀释血液浓度，以防止房颤患者的血液在心脏中形成血块，故此类药物无可避免会增加出血风险。

尽管抗凝血药物“达比加群酯”与华法林皆有机会引致出血，但大型临床研究RE-LY的结果显示，因服用每日两次、每次150毫克“达比加群酯”而出现危及性命的颅内出血比率较服用华法林(一种维他命K拮抗剂)为低[33]。另外，亦有国际医学研究指出 ，服用110及150毫克“达比加群酯”的总出血风险(包括主要出血及轻微出血风险)比华法林低[34]。美国食品及药物管理局(U.S. Food & Drug Administration) 及欧盟药物管理机构(European Medicines Agency) 亦已分别发出指引，重申与薄血药“华法林”相比，“达比加群酯”可更有效减低由房颤所引起的中风风险，而其出血风险亦较华法林低[33]。其实医生在用药前会先了解患者的身体状况，经检查及详细的评估后，合适服用薄血药的患者只要按照医生的意见定时服药及避免增加出血的生活习惯与活动，预防中风的效益是远高于出血的风险。因此患者在服用薄血药的时候无须过分担忧，可安心依照医生的指示定时服用。由于心房颤动可引致中风，而中风有机会为房颤患者带来极严重及不可逆转的伤害，故患者先与医生商讨，平衡其中风风险及出血可能性后，再由医生决定处方合适的薄血药。

主要研究

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RE-LY

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第III期RE-LY是历来最大规模针对心房颤动的研究，共有18,113 名来自44个国家的病人，有超过900个医学研究中心参与此项研究，当中有2,456名患者来自亚洲。[10]

研究背景是基于虽则“华法林”(Warfarin)用于心房颤动的病人能有效减低中风风险 ，但因“华法林”使用困难，一百个适合服用此药的病人，只有一半获得冶疗，而当中只有少于一半的病人可以将凝血指数(INR)控制于理想水平 ，故现时的治疗是需要有效、安全及方便，并且没有“华法林”的缺点的口服抗凝血剂。

RE-LY的研究首要目标是比较达比加群与“华法林”在预防心房颤动引致中风及血栓塞的功效及安全性。

研究设计是将18,113名患有心房颤动的病人随机分为三组：(1)剂量经调节的“华法林”；(2) 每天两次110毫克达比加群；(3) 每天两次150毫克达比加群。华法林组采用开放性标签形式，但不良反应则经由医学评审人员（他们对病人的治疗内容并不知情）作出判定。平均治疗年期为2年。

在主要研究终点（包括中风及全身性栓塞）方面，每日2次达比加群150毫克或110毫克均有卓越的功效；当中，达比加群150毫克能可降低中风风险达75%[35] ，换言之每四宗与房颤相关的中风个案中，有三宗可透过服用达比加群预防，较“华法林”明显地减低中风风险及血栓塞达34%，但不会增加严重性出血的机会；而达比加群150毫克(每日2次)可减少心血管疾病引致的死亡率达15%；另外，达比加群110毫克(每日2次)所引致的中风及血栓塞病发率与“华法林”治疗的相若，但能减少出血机会达20%。；在出血性中风的机会，达比加群150毫克及110毫克均能减低分别为74%及69%。

RE-LY的结果显示口服凝血酶抑制剂达比加群的治疗效果比“华法林”好，研究结果巳在2009年9月的新英伦医学杂志中发布。[10]

RELY ASIAN

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研究指亚洲裔人士本身脑出血风险已较其他种族高出最少两倍 [36]。同时，以往房颤患者主要服用传统薄血药华法林以预防中风，但数据显示亚洲裔房颤患者在使用华法林来预防中风上，效果大多未如理想，当中主要原因包括先天基因导致体内华法林药效不稳，以及其他食物及药物与华法林相冲。由于亚洲裔患者的新陈代谢及高危因素与其他地区的患者不同，令他们的出血机会大大提升。因此亚洲裔患者需要更多的护理，以安全的治疗方法预防中风。一项针对心房颤动预防中风的国际大型临床医学研究RE-LY，分析了使用传统及新式薄血药的成效。从RE-LY中抽出来自十个亚洲地区(包括香港)，共2,782名房颤患者的治疗数据作进一步分析，有关结果更于国际权威医学期刊 STROKE《中风》发表。结果发现 [37]：

  • 较新式薄血药“达比加群酯”(Dabigatran) 较华法林更有效预防中风及全身性栓塞：“达比加群酯”用于亚洲裔房颤患者，可更有效预防中风和全身性栓塞。与华法林相比，亚洲裔患者服用“达比加群酯”后，每年出现中风和全身性栓塞的机会率分别降低高达五成半，有关的结果与非亚洲裔房颤患者的用药疗效一致。

较新式薄血药“达比加群酯”用于亚洲裔患者的脑出血风险更低：与华法林相比，亚洲裔患者服用“达比加群酯”后的脑出血风险则降低高达八成，表示较新式药物可为患者提供更安全可靠的预防中风治疗。

RE-COVER

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RE-COVER研究小组最近一项大型（2539例）的随机、双盲试验，证实达比加群在治疗急性静脉血栓性栓塞方面，疗效并不逊于“华法林”，而且重大出血事件比率与“华法林”相若，重大及非重大出血事件的总比例较华法林低。另外，病人随机接受达比加群治疗后，出现较少轻微出血，但有更多消化不良及停药个案。接受达比加群治疗的病人并无需进行凝血测试。研究结果巳在2009年12月的新英伦医学杂志中发布。[38]

以上的数据指出，“达比加群酯”不仅比华法林更有效预防由房颤引致的中风，更可降低由药物带来的脑出血风险。另外，“达比加群酯”是现时具有长期临床研究证实其长期使用的成效及安全性。延伸性研究RELY-ABLE 数据更指出 [39]，房颤患者在开始服用“达比加群酯”后约四年以上，药效和安全性都得以持续。

副作用

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为了预防血块形成于血管内，“达比加群酯”会降低血液黏度，因此可能会引起出血。换言之，服用者可能较容易有瘀伤，或可能需要较长时间才能止血。如果服用人士有以下出血征兆或症状，必须马上致电医生或寻求医疗协助。

  • 不正常出血，例如割伤流血不止、不停流鼻血或擦牙时出血比平常多
  • 不正常瘀痕
  • 女士月经时的流血量比正常多（或有其他不正常阴道出血）
  • 大便带血或呈黑色
  • 血尿、红色或暗棕色尿
  • 腹痛或肿胀
  • 头痛、视力模糊、虚弱、说话不清、晕眩
  • 部分服用“达比加群酯”的病人可能会有消化不良或胃部不适等副作用，因此建议饱肚服药；因应个别情况，医生亦可能处方胃药给病人与“达比加群酯”同服。
  • 如副作用持续或令您感到不安，请告诉医生。

不宜服用的高风险人士

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医护人员须严谨按照达比加群的用药指引，于处方前评估患者的身体状况，是否适合使用此药。同时，医生须在临床上正确及安全地处方药物，亦需谨慎监察服药情况。 不宜服用达比加群的高风险人士：

  • 有不正常出血(如胃出血)
  • 正在服食抗真菌药酮康唑(ketoconazole)
  • 肝病
  • 对药物的成分(达比加群酯)呈敏感反应
  • 严重肾病
  • 脊柱或硬脊硬膜外插有导管或两小时内移除了导管
  • 怀孕
  • 过去6个月曾经患有出血性中风或因身体病变而有出血的风险

(服用“达比加群酯”的病人必须停止喂哺母乳。)

参考文献

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外部链接

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