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依那普利

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依那普利（英语：Enalapril） 以Vasotec等商品名于市面上销售，是一种血管张力素转化酶抑制剂（ACE抑制剂），用于治疗高血压、糖尿病肾病和心脏衰竭。[4]于治疗心脏衰竭时，一般会与利尿剂（如呋塞米）联合使用。[5]此药物经由口服或静脉注射方式给药。[4]口服后通常会在一小时内开始作用，效力持续长达一天。[4]

依那普利
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Vasotec、Renitec、Enacard及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa686022
核准状况
怀孕分级
给药途径口服或静脉注射给药
药物类别（英语：Drug class）血管张力素转化酶抑制剂
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度60% (口服)
药物代谢肝脏 (成为依那普利拉（英语：enalaprilat）)
生物半衰期11小时 (依那普利拉)
排泄途径肾脏
识别信息
  • (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino}propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
CAS号75847-73-3  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.119.661 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C20H28N2O5
摩尔质量376.45 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
熔点143至144.5 °C（289.4至292.1 °F）
  • O=C(O)[C@H]2N(C(=O)[C@@H](N[C@H](C(=O)OCC)CCc1ccccc1)C)CCC2
  • InChI=1S/C20H28N2O5/c1-3-27-20(26)16(12-11-15-8-5-4-6-9-15)21-14(2)18(23)22-13-7-10-17(22)19(24)25/h4-6,8-9,14,16-17,21H,3,7,10-13H2,1-2H3,(H,24,25)/t14-,16-,17-/m0/s1 checkY
  • Key:GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N checkY

此药物属于血管张力素转化酶 (ACE) 抑制剂家族。[4]

使用后常见的副作用有头痛、疲倦、姿位性低血压和咳嗽。[4]严重的副作用有血管性水肿和低血压。[4]据信个体于怀孕期间使用会对胎儿造成伤害。[4]依那普利的包装上因此被美国食品药物管理局（FDA）要求加上对胎儿可能产生毒性的黑框警告。[6][7]

依那普利于1978年取得专利，并于1984年获准用于医疗用途。[8]它已被纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[9]于2021年，此药物在美国最常使用处方药中排名第278，开立的处方笺数量超过80万张。[10][11]市面上已有其通用名药物流通。[12]

医疗用途

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依那普利的三维空间结构。

依那普利用于治疗高血压、有症状的心脏衰竭和无症状的左心室功能障碍。[13]ACE抑制剂（包括依那普利）已被证明能够减缓现有慢性肾脏病在蛋白尿/微量白蛋白尿（尿蛋白，慢性肾脏病的生物标志物）存在情况下的病情恶化和进展。[14]在没有蛋白尿/微量白蛋白尿的情况下（包括糖尿病族群），则无这种肾脏保护作用。[15]这种疗效尤其在高血压和/或糖尿病患者中得到证明，且很可能在其他群体中也能看到（需要对现有研究作进一步探索和亚组分析）[16][14][17]依那普利广泛用于治疗慢性肾衰竭。[18]此外它是一种治疗原发性多饮症（英语：Primary polydipsia）的新兴药物。一项双盲安慰剂对照试验表明，当依那普利用于此目的时，可导致60%患者的水消耗量减少（由排尿量和渗透压测量而得）。[19]

副作用

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使用依那普利最常见的副作用有血清肌酐升高（20%）、头晕（2-8%）、低血压（1-7%）、晕厥（2%）和干咳（1-2%）。最严重的常见不良事件是血管性水肿（0.68%），通常会影响到使用者的脸部和嘴唇，危及呼吸道。血管性水肿可能在治疗中的任何时间发生，但最常是在使用前几次剂量后发生。[2]据报导，非洲裔因此而发生的血管性水肿及死亡率更高。[2]已观察到使用此药物会导致粒细胞缺乏症（英语：Agranulocytosis）。[20]

一些证据显示依那普利会对发育中的胎儿造成伤害和死亡。依那普利在个体怀孕期间可能会损害胎儿的肾脏并导致羊水过少（英语：oligohydramnios）。依那普利会分泌进入母乳，不建议进行母乳哺育的个体使用。[2]

作用机转

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参见：肾素-血管收缩素系统

血管张力素转化酶 (ACE)在正常情况下会将血管张力素I转化为血管张力素II。血管张力素II有收缩血管的作用，导致血压升高。依那普利拉（英语：Enalaprilat）是依那普利的活性代谢物，可抑制ACE。ACE受压制后会降低血管张力素II的水平，而减少血管收缩，血压因而降低。[2]

药物代谢动力学

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依那普利的药物代谢动力学数据如下：[2]

  • 开始作用：约1小时
  • 峰值效果：4-6小时
  • 作用时间：12-24小时
  • 吸收率：~60%
  • 代谢：前药（即依那普利）经生物转化为依那普利拉[21]

结构活动关系

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依那普利的分子中有一L-脯胺酸部分，负责药物的口服生物利用度。此药物是一种前药，表示它会在代谢后发挥作用。分子的"-OCH2CH3"部分在代谢过程中会分裂，碳原子处形成羧酸盐，然后与ACE酶的Zn+2位点相互作用。此药物需经代谢转化成活性代谢物后，方能抑制ACE酵素。此结构特征与代谢机制让其作用时间较另一同类药物卡托普利更长。作用持续时间与剂量有关联，在建议剂量下，抗高血压和血液动力学作用已被证明可维持至少24小时。[22][23]依那普利发生作用速度比卡托普利为慢，但作用时间较长。然而此药物与卡托普利不同 - 不含硫醇成分。

历史

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必治妥施贵宝的前身之一 - 施贵宝制药开发出第一种ACE抑制剂 - 卡托普利，但因口服后会产生金属味（经证明是由其中的硫醇造成）等副作用。默克制药因而开发出依那普利与卡托普利竞争。[24][25]:12–13

默克首先开发出来的是依那普利拉，目的在克服卡托普利的前述缺点。借由羧酸盐部分取代卡托普利分子中的硫醇部分，并进行结构优化，而成功开发出与卡托普利效力相近的依那普利。然而依那普利拉有其自身的问题 - 它的口服利用度较差。默克研究人员经由乙醇酯化依那普利拉，制造出依那普利，而将此问题克服。[25]

默克制药于1981年将依那普利上市，到1988年，此药物成为默克首个销售额达10亿美元的单一药物。[25]药物专利于2000年到期，通用名药物随之出现。[26]

社会与文化

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法律地位

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欧洲药品管理局所属的人用药品委员会（英语：Committee for Medicinal Products for Human Use）（CHMP）采纳正面意见，于2023年9月建议授予药品Aqumeldi（含依那普利马来酸盐）儿科用药行销授权，用于治疗心脏衰竭（年龄范围从出生开始至18岁以下）。[27]Aqumeldi的申请人是Proveca Pharma Limited，[27]并于2023年11月获准在欧盟用于前述的医疗用途。[3]

参考文献

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  1. ^ 1.0 1.1 Enalapril Use During Pregnancy. Drugs.com. 2020-02-28 [2020-03-13]. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Vasotec- enalapril maleate tablet. DailyMed. 2018-11-12 [2020-04-26]. 
  3. ^ 3.0 3.1 Aqumeldi EPAR. European Medicines Agency. 2023-11-15 [2024-01-20].  Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 Enalaprilat/Enalapril Maleate. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2016-12-21）. 
  5. ^ World Health Organization. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR , 编. WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. 2009: 286. ISBN 9789241547659. hdl:10665/44053  . 
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  7. ^ Enalapril. Sta tpearls [Internet]. [2024-08-08]. Enalapril has a boxed warning for fetal toxicity. 
  8. ^ Fischer J, Ganellin CR. Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. 2006: 467. ISBN 9783527607495. （原始内容存档于2016-12-20） （英语）. 
  9. ^ World Health Organization. The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023). Geneva: World Health Organization. 2023. hdl:10665/371090  . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02. 
  10. ^ The Top 300 of 2021. ClinCalc. [2024-01-14]. （原始内容存档于2024-01-15）. 
  11. ^ Enalapril - Drug Usage Statistics. ClinCalc. [2024-01-14]. 
  12. ^ Enalapril maleate: FDA-Approved Drugs. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2021-09-24]. 
  13. ^ Enalapril. MedlinePlus. U.S. National Library of Medicine. October 2010. （原始内容存档于2015-02-08）. 
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  15. ^ Bangalore S, Fakheri R, Toklu B, Messerli FH. Diabetes mellitus as a compelling indication for use of renin angiotensin system blockers: systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMJ (Clinical Research Ed.). February 2016, 352: i438. PMC 4772784  . PMID 26868137. doi:10.1136/bmj.i438. 
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