维基百科

弗林蛋白酶

位於15號人類染色體的基因

弗林蛋白酶（英语：furin）是脊椎动物与部分无脊椎动物的一种蛋白酶[5]，因人类基因组中编码此蛋白酶的FUR基因位于FES基因（英语：feline sarcoma oncogene）的上游区域（FES Upper Region）而得名，为一类PCSK类前体蛋白转化酶（英语：proprotein convertase）[注 1]，属依赖钙离子的肽链内切酶（英语：endoprotease）。此蛋白酶在人体各种组织中皆有表现，一般在蛋白质的精氨酸-X-(精氨酸/离氨酸) -精氨酸序列（R-X-K/R-R）后方进行切割（X为除半胱氨酸外的任一氨基酸），可切割、激活细胞中多种蛋白质，也可切割多种病毒表面的蛋白以促进其感染细胞，SARS-CoV-2等多种冠状病毒表面的刺突蛋白即可被弗林蛋白酶切割。

弗林蛋白酶
已知的结构
PDB直系同源搜索: PDBe RCSB
识别号
别名FURIN；, FUR, PACE, PCSK3, SPC1, furin, paired basic amino acid cleaving enzyme
外部IDOMIM：136950 MGI：97513 HomoloGene：1930 GeneCards：FURIN
基因位置（人类）
15号染色体
染色体15号染色体[1]
15号染色体
弗林蛋白酶的基因位置
弗林蛋白酶的基因位置
基因座15q26.1起始90,868,588 bp[1]
终止90,883,458 bp[1]
RNA表达模式
查阅更多表达数据
直系同源
物种人类小鼠
Entrez

5045

18550

Ensembl

ENSG00000140564

ENSMUSG00000030530

UniProt

P09958

P23188

mRNA​序列

NM_002569
​NM_001289823
​NM_001289824

NM_001081454
​NM_011046

蛋白序列

NP_001074923
​NP_035176

基因位置​（UCSC）Chr 15: 90.87 – 90.88 MbChr 7: 80.04 – 80.06 Mb
PubMed​查找[3][4]
维基数据
查看/编辑人类查看/编辑小鼠

基因 编辑

人类基因组中编码了9种PCSK类前体蛋白转化酶，弗林蛋白酶即为其中之一，又称为PCSK3，于1986年自cDNA基因库中发现[7][8]，是哺乳动物中第一个被发现的前体蛋白转化酶[6]。弗林蛋白酶由15号染色体上的FUR基因编码，具有P1、P1A与P1B等三个启动子，皆使用不同的转录起始位点，产生5'UTR不同但编码区域相同的mRNA，其中P1A与P1B为持续表现的看家基因启动子，P1则可被一些细胞激素激活，与C/EBPβ（英语：CCAAT-enhancer-binding proteins）转录因子结合而启动转录[9]。

弗林蛋白酶有和其他第一型穿膜蛋白一样有一N端信号肽会在翻译时被切除，另外N端还有一长83个氨基酸的结构域为此蛋白正常折叠所需，C端则有一跨膜结构域。在翻译结束、蛋白质由内质网运送至高尔基体的过程中，N端的结构域会被切除，同时移除蛋白质上的部分糖基修饰（英语：N-linked glycosylation），使弗林蛋白酶获得完整活性。随后弗林蛋白酶可停留在高尔基体，也可再运送至细胞膜表面，其后再被切割而离开细胞、释放到周围组织中[6]。弗林蛋白酶在各种组织细胞的高尔基体和细胞表面皆有表现，其中又以唾腺、肝与骨髓的表现量为多，肌肉组织的表现量则较少[6]。

功能 编辑

细胞中有许多蛋白质在刚刚翻译生成时尚无活性，需在高尔基体经弗林蛋白酶切割后才能激活，包括细胞外底物蛋白（整合素、玻连蛋白（英语：Vitronectin）、胶原蛋白）、生长因子（IGF-1、IGF-2（英语：Insulin-like growth factor 2）、PDGF、VEGF-C（英语：Vascular endothelial growth factor C）、NGF（英语：Nerve growth factor））、细胞激素（TGF-β、CXCL10）、激素（PTH、TRH、GHRH（英语：Growth Hormone Releasing Hormone））、金属蛋白酶、凝血因子、血浆蛋白、细胞膜上的跨膜受体和离子通道等[10][11][12][13][14]。

弗林蛋白酶一般在这段蛋白质切割序列（R-X-K/R-R）的后方进行切割：[5]

精氨酸
精氨酸 　-　 X 　-　 　或　 　-　 精氨酸
[注 2] 离氨酸

其切割大多可激活其他蛋白，但也有少数抑制其他蛋白的案例，如抑制PCSK9（英语：PCSK9）与内皮脂酶（英语：endothelial lipase）的活性[6][15][16]。有研究显示有蛋白质上的弗林蛋白酶切割位点突变可能与X-伴性遗传少汗性外胚层发育不良症（英语：Hypohidrotic ectodermal dysplasia）等遗传疾病有关[6][17]。

与疾病的关联 编辑

切割病毒蛋白 编辑

弗林蛋白酶与许多病原的感染有关，细胞内的弗林蛋白酶在人类免疫缺乏病毒组装时可将其gp160膜蛋白切割成gp120（英语：Envelope glycoprotein GP120）和gp41（英语：gp41）[18]，细胞表面的弗林蛋白酶则可切割流感病毒、疱疹病毒、人类乳突病毒、登革热病毒、麻疹病毒、乙肝病毒、森林脑炎病毒（英语：Tick-borne encephalitis virus）、玻那病毒、黄热病毒、新城病毒、辛德毕斯病毒（英语：Sindbis virus）、塞姆利基森林病毒（英语：Semliki Forest virus）、埃博拉病毒和马堡病毒表面的糖蛋白以促进病毒感染[19]。

许多冠状病毒与细胞受体结合的刺突蛋白（spike）亦可被弗林蛋白酶切割，包括一些甲型冠状病毒（猫冠状病毒与高山姬鼠冠状病毒JC34）、许多乙型冠状病毒（MERS-CoV[注 3]、伏翼蝠冠状病毒HKU5、鼠冠状病毒、人类冠状病毒HKU1、人类冠状病毒OC43、牛冠状病毒、猪凝血性脑脊髓炎病毒、黄鼠冠状病毒HKU24、普氏蹄蝠冠状病毒Zhejiang2013与SARS-CoV-2）和绝大多数丙型冠状病毒（禽冠状病毒）刺突蛋白S1与S2次单元间的S1/S2位点，以及一些甲型冠状病毒（人类冠状病毒NL63与一些犬冠状病毒病毒株）、乙型冠状病毒（MERS-CoV、伏翼蝠冠状病毒HKU5与部分果蝠冠状病毒HKU9病毒株）、丙型冠状病毒（瓶鼻海豚冠状病毒HKU22）与丁型冠状病毒（鹌鹑冠状病毒HKU30）刺突蛋白S2次单元上的S2'位点[22]。S1/S2与S2'两位点的切割均为冠状病毒感染细胞所需[23][24]，上述病毒可能在组装过程中，刺突蛋白已被弗林蛋白酶切割，经胞吐作用释放到胞外后，只需S2'位点再被切割即可感染其他细胞。相较之下SARS-CoV等其他冠状病毒因刺突蛋白上无弗林蛋白酶切割位点，需在细胞表面或溶酶体被其他蛋白酶切割后才能顺利感染[25][26]。

SARS-CoV-2的刺突蛋白被弗林蛋白酶切割可增强其感染力，但这一切割并非感染所必须[27]，且与其亲缘关系最接近的RaTG13、RmYN02[注 4]和穿山甲冠状病毒刺突蛋白中均无弗林蛋白酶切割位点[22]。2019冠状病毒病疫情爆发后，有阴谋论者因此质疑造成疫情的SARS-CoV-2可能为人工制造的病毒，实则自然界中有多种冠状病毒具有此位点，且弗林蛋白酶切割位点在冠状病毒演化的过程中，在不同演化支中独立演化出现了数次，也曾在一些演化支中消失（如龙泉黑线姬鼠冠状病毒LAMV为乙型冠状病毒属Embecovirus亚属中唯一失去此位点的病毒），因此有观点认为SARS-CoV-2中的切割位点也应为自然产生的结果[22]。

其他 编辑

炭疽毒素（英语：Anthrax toxin）与假单胞菌分泌的外毒素进入细胞时也会被弗林蛋白酶切割[29]，前者在细胞表面被切割，后者则可能是在胞内体被切割；志贺毒素被切割后则可提升活性[6]。有些研究显示某些癌症肿瘤中弗林蛋白酶的表现量有所提升，可能可切割、激活一些与肿瘤生长有关的蛋白[5]。

因弗林蛋白酶与多种疾病的关联，许多研究尝试以抑制弗林蛋白酶的方式作为癌症或感染性疾病的疗法[6]。

注脚 编辑

  1. ^ 全称为枯草杆菌蛋白酶/kexin（英语：kexin）型前体蛋白转化酶（proprotein convertase subtilisin/kexin type），因结构与细菌的枯草杆菌蛋白酶以及酵母菌的kexin蛋白酶相似而得名[6]。
  2. ^ X为除半胱氨酸外的任一氨基酸
  3. ^ 对于MERS-CoV的刺突蛋白是否会被弗林蛋白酶切割，学界尚存争议，有研究质疑弗林蛋白酶在MERS-CoV感染过程中的作用[20][21]。
  4. ^ RmYN02病毒在此区域也有一相似的插入序列，但不能被弗林蛋白酶切割[28]

参考资料 编辑

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000140564 - Ensembl, May 2017
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030530 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. 
  4. ^ Mouse PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 Jaaks P, Bernasconi M. The proprotein convertase furin in tumour progression.. Int J Cancer. 2017, 141 (4): 654–663. PMID 28369813. doi:10.1002/ijc.30714. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 Braun E, Sauter D. Furin-mediated protein processing in infectious diseases and cancer.. Clin Transl Immunology. 2019, 8 (8): e1073. PMC 6682551  . PMID 31406574. doi:10.1002/cti2.1073. 
  7. ^ Roebroek, A.J.; Schalken, J.A.; Leunissen, J.A.; Onnekink, C.; Bloemers, H.P.; Van de Ven, W.J. Evolutionary conserved close linkage of the c-fes/fps proto-oncogene and genetic sequences encoding a receptor-like protein.. The EMBO Journal. 1986, 5 (9): 2197–2202. ISSN 0261-4189. doi:10.1002/j.1460-2075.1986.tb04484.x. 
  8. ^ van de Ven, Wim J. M.; Voorberg, Jan; Fontijn, Ruud; Pannekoek, Hans; van den Ouweland, Ans M. W.; van Duijnhoven, Hans L. P.; Roebroek, Anton J. M.; Siezen, Roland J. Furin is a subtilisin-like proprotein processing enzyme in higher eukaryotes. Molecular Biology Reports. 1990, 14 (4): 265–275. ISSN 0301-4851. doi:10.1007/BF00429896. 
  9. ^ Ayoubi, T.A.; Creemers, J.W.; Roebroek, A.J.; Van de Ven, W.J. Expression of the dibasic proprotein processing enzyme furin is directed by multiple promoters.. Journal of Biological Chemistry. 1994, 269 (12): 9298–9303. ISSN 0021-9258. doi:10.1016/S0021-9258(17)37107-7. 
  10. ^ Tian S, Huang Q, Fang Y, Wu J. FurinDB: A database of 20-residue furin cleavage site motifs, substrates and their associated drugs.. Int J Mol Sci. 2011, 12 (2): 1060–5. PMC 3083689  . PMID 21541042. doi:10.3390/ijms12021060. 
  11. ^ Wise RJ, Barr PJ, Wong PA, Kiefer MC, Brake AJ, Kaufman RJ. Expression of a human proprotein processing enzyme: correct cleavage of the von Willebrand factor precursor at a paired basic amino acid site. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1990, 87 (23): 9378–82. PMC 55168  . PMID 2251280. doi:10.1073/pnas.87.23.9378. 
  12. ^ Kiefer MC, Tucker JE, Joh R, Landsberg KE, Saltman D, Barr PJ. Identification of a second human subtilisin-like protease gene in the fes/fps region of chromosome 15. DNA and Cell Biology. Dec 1991, 10 (10): 757–69. PMID 1741956. doi:10.1089/dna.1991.10.757. 
  13. ^ Entrez Gene: FURIN furin (paired basic amino acid cleaving enzyme). 
  14. ^ Roebroek AJ, Schalken JA, Leunissen JA, Onnekink C, Bloemers HP, Van de Ven WJ. Evolutionary conserved close linkage of the c-fes/fps proto-oncogene and genetic sequences encoding a receptor-like protein. The EMBO Journal. 1986, 5 (9): 2197–202. PMC 1167100  . PMID 3023061. doi:10.1002/j.1460-2075.1986.tb04484.x. 
  15. ^ Essalmani, Rachid; Susan-Resiga, Delia; Chamberland, Ann; Abifadel, Marianne; Creemers, John W.; Boileau, Catherine; Seidah, Nabil G.; Prat, Annik. In Vivo Evidence That Furin from Hepatocytes Inactivates PCSK9. Journal of Biological Chemistry. 2011, 286 (6): 4257–4263. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.M110.192104. 
  16. ^ Jin, Weijun; Fuki, Ilia V.; Seidah, Nabil G.; Benjannet, Suzanne; Glick, Jane M.; Rader, Daniel J. Proprotein Covertases Are Responsible for Proteolysis and Inactivation of Endothelial Lipase. Journal of Biological Chemistry. 2005, 280 (44): 36551–36559. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.M502264200. 
  17. ^ Chen, Y.; Molloy, S. S.; Thomas, L.; Gambee, J.; Bachinger, H. P.; Ferguson, B.; Zonana, J.; Thomas, G.; Morris, N. P. Mutations within a furin consensus sequence block proteolytic release of ectodysplasin-A and cause X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2001, 98 (13): 7218–7223. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.131076098. 
  18. ^ Hallenberger S, Bosch V, Angliker H, Shaw E, Klenk HD, Garten W. Inhibition of furin-mediated cleavage activation of HIV-1 glycoprotein gp160. Nature. 1992, 360 (6402): 358–61. PMID 1360148. S2CID 4306605. doi:10.1038/360358a0. 
  19. ^ Izaguirre G. The Proteolytic Regulation of Virus Cell Entry by Furin and Other Proprotein Convertases.. Viruses. 2019, 11 (9). PMC 6784293  . PMID 31505793. doi:10.3390/v11090837. 
  20. ^ Matsuyama, Shutoku; Shirato, Kazuya; Kawase, Miyuki; Terada, Yutaka; Kawachi, Kengo; Fukushi, Shuetsu; Kamitani, Wataru; Gallagher, Tom. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein Is Not Activated Directly by Cellular Furin during Viral Entry into Target Cells. Journal of Virology. 2018, 92 (19). ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.00683-18. 
  21. ^ Örd, Mihkel; Faustova, Ilona; Loog, Mart. The sequence at Spike S1/S2 site enables cleavage by furin and phospho-regulation in SARS-CoV2 but not in SARS-CoV1 or MERS-CoV. Scientific Reports. 2020, 10 (1). ISSN 2045-2322. doi:10.1038/s41598-020-74101-0. 
  22. ^ 22.0 22.1 22.2 Wu Y, Zhao S. Furin cleavage sites naturally occur in coronaviruses.. Stem Cell Res. 2020, 50: 102115 [2021-06-10]. PMC 7836551  . PMID 33340798. doi:10.1016/j.scr.2020.102115. （原始内容存档于2021-06-10）. 
  23. ^ Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E. The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade. Antiviral Research. February 2020, 176: 104742. PMC 7114094  . PMID 32057769. doi:10.1016/j.antiviral.2020.104742  . 
  24. ^ Hoffmann, Markus. A Multibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential for Infection of Human Lung Cells. Molecular Cell. 2020, 78 (4): 779–784.e5. PMC 7194065  . PMID 32362314. doi:10.1016/j.molcel.2020.04.022. 
  25. ^ Shang, Jian; Wan, Yushun; Luo, Chuming; Ye, Gang; Geng, Qibin; Auerbach, Ashley; Li, Fang. Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2020, 117 (21): 11727–11734. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.2003138117. 
  26. ^ Hartenian, Ella; Nandakumar, Divya; Lari, Azra; Ly, Michael; Tucker, Jessica M.; Glaunsinger, Britt A. The molecular virology of coronaviruses. Journal of Biological Chemistry. 2020, 295 (37): 12910–12934. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.REV120.013930. 
  27. ^ Papa G, Mallery DL, Albecka A, Welch LG, Cattin-Ortolá J, Luptak J; et al. Furin cleavage of SARS-CoV-2 Spike promotes but is not essential for infection and cell-cell fusion.. PLoS Pathog. 2021, 17 (1): e1009246 [2021-06-10]. PMC 7861537  . PMID 33493182. doi:10.1371/journal.ppat.1009246. （原始内容存档于2021-06-10）. 
  28. ^ Zhou, Hong; Chen, Xing; Hu, Tao; Li, Juan; Song, Hao; Liu, Yanran; Wang, Peihan; Liu, Di; Yang, Jing; Holmes, Edward C.; Hughes, Alice C.; Bi, Yuhai; Shi, Weifeng. A Novel Bat Coronavirus Closely Related to SARS-CoV-2 Contains Natural Insertions at the S1/S2 Cleavage Site of the Spike Protein. Current Biology. 2020, 30 (11): 2196–2203.e3. ISSN 0960-9822. doi:10.1016/j.cub.2020.05.023. 
  29. ^ Shiryaev SA, Remacle AG, Ratnikov BI, Nelson NA, Savinov AY, Wei G, Bottini M, Rega MF, Parent A, Desjardins R, Fugere M, Day R, Sabet M, Pellecchia M, Liddington RC, Smith JW, Mustelin T, Guiney DG, Lebl M, Strongin AY. Targeting host cell furin proprotein convertases as a therapeutic strategy against bacterial toxins and viral pathogens. The Journal of Biological Chemistry. Jul 2007, 282 (29): 20847–53. PMID 17537721. doi:10.1074/jbc.M703847200  . 

外部链接 编辑

取自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=弗林蛋白酶&oldid=78676125”