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达沙替尼

达沙替尼 （英语：Dasatinib）以Sprycel等品牌于市场销售，是一种标靶治疗药物，用于治疗某些慢性髓细胞性白血病 (CML) 和急性淋巴性白血病 (ALL) 。[3]特别是用于治疗具费城染色体阳性（Ph+）的个体（会导致Bcr-AbL融合基因，进而导致CML发生） 。[3]此药物经口服方式摄入。[3]

达沙替尼
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Sprycel、Dasanix等
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa607063
核准状况
怀孕分级
  • 澳: D
给药途径口服给药 (片剂)
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
血浆蛋白结合率96%
药物代谢肝脏
生物半衰期1.3至5小时
排泄途径粪便 (85%), 肾脏 (4%)
识别信息
  • N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-
    1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazole
    carboxamide monohydrate
CAS号302962-49-8  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.228.321 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C22H26ClN7O2S
摩尔质量488.01 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • Cc1cccc(c1NC(=O)c2cnc(s2)Nc3cc(nc(n3)C)N4CCN(CC4)CCO)Cl
  • InChI=1S/C22H26ClN7O2S/c1-14-4-3-5-16(23)20(14)28-21(32)17-13-24-22(33-17)27-18-12-19(26-15(2)25-18)30-8-6-29(7-9-30)10-11-31/h3-5,12-13,31H,6-11H2,1-2H3,(H,28,32)(H,24,25,26,27) checkY
  • Key:ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N checkY

使用后常见的不良反应有白血球减少症（英语：Leukopenia）、血小板减少症（英语：thrombocytopenia）、贫血、水肿、皮疹和腹泻。[3]严重的不良反应可能有出血、肺水肿、心脏衰竭和QT间期延长症候群。[3]个体于怀孕期间使用可能会对胎儿造成伤害。[3]它是一种酪胺酸激酶抑制剂，经由抑制几种酪胺酸激酶（例如Bcr-Abl融合基因和Src激酶家族（英语：Src family kinase））来发挥作用。[3]

达沙替尼于2006年先后在美国和欧盟获准作医疗用途。[3][2]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之内。[4]

医疗用途 编辑

达沙替尼用于治疗具有费城染色体阳性（Ph+）个体的慢性髓细胞性白血病（CML），以及急性淋巴性白血病（ALL）。[5]

达沙替尼于欧盟适用于患有以下疾病的儿童：

  • 新诊断的Ph+慢性髓细胞性白血病慢性期（Ph+ CML CP） ，或是前项疾病对先前治疗（包括使用伊马替尼）发生抗药性或不耐受的情况时，[2]和
  • 新诊断的Ph+急性淋巴性白血病(ALL)，与化学治疗合并使用。[2]

对于成年患者

  • 新诊断的Ph+ CML CP 、[2]
  • 对既往治疗（包括伊马替尼）发生抗药性或不耐受的慢性期、加速期或急变期的CML、[2]和
  • Ph+ ALL和淋巴母细胞型急变期CML，对先前治疗有抗药性或不耐受的情况时。[2]

不良影响 编辑

最常见的副作用是感染、骨髓抑制（白血球、红血球和血小板数量减少）、[6]头痛、出血、胸腔积液、呼吸困难、腹泻、呕吐、恶心、腹痛、皮疹、肌肉骨骼疼痛（英语：Musculoskeletal disorder）、疲倦，还有腿部、手臂和脸部肿胀及发烧。[2]常见的毒性反应有嗜中性白血球低下和骨髓抑制。前述述研究中的84名患者对象中有15人（占18%）出现胸腔积液，疑似达沙替尼的副作用。其中有些人需透过胸腔穿刺术（英语：thoracentesis）或肋膜黏连术来处理积液问题。其他不良影响有轻度至中度腹泻、周边水肿和头痛。少数人出现异常肝功能测试结果，但无需调整剂量即恢复正常。也出现轻度低钙血症现象，但似乎没引起重大问题。在接受达沙替尼治疗的患者中出现几例肺高压 (PAH)，[7]可能是由于肺内皮细胞受损所致。[8]

美国食品药物管理局（FDA）于2011年10月11日宣布达沙替尼可能会增加一种罕见但严重的风险 - 肺动脉血压异常升高（即PAH）。[9]PAH的症状包含有呼吸急促、疲劳和身体肿胀（例如在脚踝和腿部）。[9]在报告的PAH病例中，患者在开始使用达沙替尼后（包括治疗一年多后）出现症状。[9]有关风险的资讯已添加到Sprycel药物标签的警告和注意事项栏之中。[9]在2009年至2017年的研究中，由此药物诱导的PAH是在每日给药（使用剂量为70至140mg（毫克）），为时0.3至74个月期间开始。[10]报导称由达沙替尼引起的PAH在停药后会有所改善。[10]

药理学 编辑

 
蛋白质数据库编码为2GQG的晶体结构，[11] (PDB 2GQG) 展示Abl激酶结构域 (蓝色) 与达沙替尼 (红色) 形成的复合体。

达沙替尼是一种三磷酸腺苷（ATP）竞争性蛋白质酪胺酸激酶抑制剂。达沙替尼的主要标靶是Bcr Abl（费城染色体融合基因）、原癌基因c-Src蛋白、原癌基因KIT（英语：KIT (gene)） 蛋白、Ep 受体（英语：Eph receptor）和其他几种酪胺酸激酶。[12]达沙替尼对活化的Bcr Abl有强烈抑制作用，因此在治疗CML方法中会优于其他药物（如伊马替尼和尼洛替尼。[12][13]达沙替尼在人体的生物半衰期仅为三至五小时，但其与Bcr Abl1的强大结合作用可导致更长的持续时间。[13]

历史 编辑

参见：费城染色体酪胺酸激酶抑制剂#历史（英语：Bcr-Abl tyrosine-kinase inhibitors#History）

达沙替尼是由必治妥施贵宝和大冢制药合作开发，[14][15][16]并以必治妥施贵宝研究员Jagabandhu Das的名字来为药物命名（他于最终开发出此药物有重大贡献）。[17]



社会与文化 编辑

法律地位 编辑

达沙替尼于2006年6月在美国获得核准用于医疗用途，并于同年11月在欧盟获得核准使用。[18][2]

达沙替尼于2010年在美国被核准用于治疗新诊断成人费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病（CP-CML）。[19]

并于2017年11月在美国获准用于治疗儿童慢性期费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病（CML）。[20]

前述批准基于两项试验中评估的97名慢性期CML儿科参与试验者的数据，一项是I期、开放标签、非随机、剂量范围试验，另一项是II期、开放标签、非随机试验。[20]

经济学 编辑

平价癌症治疗联盟（Union for Affordable Cancer Treatment）在致送给美国贸易代表署的一封信中，表明反对达沙替尼的售价。美国的平均每日剂量批发价为367美元，是其他高收入国家价格的两倍。印度的人均年收入为1,570美元，大多数患者须自掏腰包，每天须支付的药物成本为6,627卢比（约当108美元）。印度药商提出以每日剂量4美元的价格供应通用名药物，虽然有来自美国的压力，印度工业政策和促进部（英语：Department for Promotion of Industry and Internal Trade）拒绝下达让印度药厂停止生产的命令。[21]

必治妥施贵宝以高昂研发成本为其药物定价提出辩护，但平价癌症治疗联盟表示其实大部分研发成本系由美国政府资助（包括美国国立卫生院提供的研究和临床试验经费），以及该公司享有的50%税收抵免。在英国，英格兰和威尔士的国家健康和护理卓越研究所（英语：National Institute for Health and Care Excellence）建议不使用达沙替尼，因为其成本相对于效益的比率过高。[21]

平价癌症治疗联盟表示，"这项药物价格争端说明美国贸易政策的缺陷，及其对癌症患者的不利影响"。[21]

品牌名称 编辑

孟加拉国的达沙替尼由Beacon Pharmaceuticals生产，商品名为Dasanix。[22]在印度，它由Emcure Pharmaceuticals生产，以Nextki品牌销售。[23]

研究 编辑

达沙替尼已被证明可将实验室培养的脂肪细胞生成的衰老细胞消除。[24]

达沙替尼+槲皮素 编辑

达沙替尼已被证明可透过抑制Src激酶家族来诱导衰老细胞凋亡，而槲皮素则可抑制抗凋亡蛋白Bcl-xL（英语：Bcl-xL）。[24]给小鼠以达沙替尼加槲皮素可改善其心血管功能并消除衰老细胞。[25]摄取达沙替尼与槲皮素的老年小鼠健康状况和存活率均有所改善。[25]

一项针对14名患有特发性肺纤维化（一种衰老细胞数量增加的疾病）的患者所进行的研究，显示给予达沙替尼与槲皮素后，可促进身体功能改善，且衰老细胞减少的结果。[24]

参考文献 编辑

  1. ^ Sprycel (Dasatinib) (PDF). Therapeutic Goods Administration (TGA). [18 July 2020]. （原始内容存档于2020-07-19）. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 Sprycel EPAR. European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018 [28 April 2020]. （原始内容存档于2020-05-22）.    本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 Dasatinib. The American Society of Health-System Pharmacists. [2017-12-08]. （原始内容存档于2017-12-10）. 
  4. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771  . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  5. ^ Keating GM. Dasatinib: A Review in Chronic Myeloid Leukaemia and Ph+ Acute Lymphoblastic Leukaemia. Drugs. January 2017, 77 (1): 85–96. PMID 28032244. S2CID 207489056. doi:10.1007/s40265-016-0677-x. 
  6. ^ Olivieri A, Manzione L. Dasatinib: a new step in molecular target therapy. Annals of Oncology. June 2007, 18 (Suppl 6): vi42–vi46. PMID 17591830. doi:10.1093/annonc/mdm223  . 
  7. ^ NHS - Healthcare News. nelm.nhs.uk. [2011-09-27]. （原始内容存档于2013-05-05）. 
  8. ^ Yurttaş NO, Eşkazan AE. Dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension. British Journal of Clinical Pharmacology. 2018, 84 (5): 835–845. PMC 5903230  . PMID 29334406. doi:10.1111/bcp.13508. 
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 9.3 Sprycel (dasatinib) and risk of pulmonary arterial hypertension. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2011-09-23 [2020-04-28]. （原始内容存档于2020-09-19）.    本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  10. ^ 10.0 10.1 Özgür Yurttaş N, Eşkazan AE. Dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension. British Journal of Clinical Pharmacology (Wiley). May 2018, 84 (5): 835–845. PMC 5903230  . PMID 29334406. doi:10.1111/bcp.13508. 
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  12. ^ 12.0 12.1 Piscitani L, Sirolli V, Morroni M, Bonomini M. Nephrotoxicity Associated with Novel Anticancer Agents (Aflibercept, Dasatinib, Nivolumab): Case Series and Nephrological Considerations. International Journal of Molecular Sciences. 2020, 21 (14): e4878. PMC 7402330  . PMID 32664269. doi:10.3390/ijms21144878  . 
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  15. ^ FDA Approves U.S. Product Labeling Update for Sprycel (dasatinib) to Include Three-Year First-Line and Five-Year Second-Line Efficacy and Safety Data in Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase. Bristol-Myers Squibb (新闻稿). [2015-04-23]. （原始内容存档于2018-09-20）. 
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  20. ^ 20.0 20.1 FDA approves dasatinib for pediatric patients with CML. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2017-11-09 [2020-04-28]. （原始内容存档于2020-04-28）.    本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  21. ^ 21.0 21.1 21.2 Cohen D. US trade rep is pressing Indian government to forbid production of generic cancer drug, consortium says. BMJ. November 2014, 349: g6593. PMID 25370846. S2CID 206903723. doi:10.1136/bmj.g6593. 
  22. ^ Dasanix. Medex. [19 May 2021]. （原始内容存档于2022-07-05）. 
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延伸阅读 编辑

  • Lombardo LJ, Lee FY, Chen P, Norris D, Barrish JC, Behnia K, et al. Discovery of N-(2-chloro-6-methyl- phenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)- piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4- ylamino)thiazole-5-carboxamide (BMS-354825), a dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays. Journal of Medicinal Chemistry. December 2004, 47 (27): 6658–61. PMID 15615512. doi:10.1021/jm049486a. 

外部链接 编辑

  • Dasatinib. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. [2024-04-02]. （原始内容存档于2020-09-30）. 

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