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生物制药

医疗产品
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生物制药（英语：biopharmaceutical）也称生物制剂[1]（biologic）、生物医学产品（biologic(al) medical product）[2]、生物药品，与全合成药物不相同，是在生物来源中制造、提取、或半合成的药品。

生物制药可由糖、蛋白质、核酸构成，或由这些物质透过复杂的方式组合而成，或者就是活体细胞、组织。它们（或是其前体，或是成分）与人类、动物、植物、真菌、或微生物等活体来源各自独立，可用作治疗人类和动物的药品[3][4]。生物制药包含：疫苗、全血、血液成分、过敏原、体细胞、基因治疗、组织、重组DNA、重组治疗蛋白[5]，和用于细胞疗法的活体药物（英语：living medicines）。

和生物制药相关的术语，在不同的学术团体和单位之间会有变化；在一般生物制药类别中，对不同治疗剂子集会有不同的表达方式。一些监管机构使用的“生物医学产品（biological medicinal products）”或“治疗用生物产品（therapeutic biological product）”术语，专指加工后的高分子产品（例如蛋白质和核酸为基底的药物），而与通常直接由动物体内（直接由生物来源而来）提取的诸如血液、血液成分、或是疫苗之类的产品有所区分。[6][7][8]{特殊药品是近期被单独归为一类的药物，价格昂贵，通常它们就是生物制药。[9][10][11]欧洲药品管理局（EMA）使用ATMP这个术语——高级治疗药物（advanced therapy medicinal products）——透过基因、细胞、或是组织的工程，制出用于人类的药物，[12]包括有基因治疗药物、体细胞治疗药物、组织工程药物、以及由前述组合而成的药物[13]。在EMA的文字中，所谓“高级疗法”是专指ATMP，但这种表达在EMA使用的文字内容之外，并没有那么的专用性。

例如，基于基因和细胞的生物制药通常位于生物医学和生物医学研究（英语：Medical research）的最前端，用来治疗尚无其他治疗方法可用的疾病。[14]

在某些国家/地区，监管生物制药的途径与监管小分子药物和医疗器械的并不相同。[15]

生物药学探讨与生物制药相关的药学。生物药理学是药理学的分支，用来研究生物制药的药理。

主要类别

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从生物来源提取

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一些最古老的生物制药是从动物，尤其是人体中所提取。重要的包含有：

从前是由动物身上提取的某些生物制药，例如胰岛素，现在通常是透过重组DNA而产生。

由重组DNA产生

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参见：免疫抑制生物制药（英语：Biologics for immunosuppression）

所谓“生物制药”这个术语，虽可用在多种生物产品之上。但在多数情况下，这个术语会比较局限用在透过重组DNA技术而生产出来的治疗药物（无论是已经批准，或正在开发之中）。通常有下列三种：

  1. 与人体自身的信号蛋白几乎相同的物质。例如刺激血液生成的蛋白质-红血球生成素、或是简称为“生长激素”的刺激成长激素、或是生物合成的人类胰岛素，以及其类似物。
  2. 单株抗体。这些抗体和人类免疫系统用来对抗细菌和病毒的抗体类似，但是它们拥有“独特设计”（使用融合瘤技术（英语：Hybridoma technology），或其他方法产出），可用来对抗或是阻断任何特定的物质，或是针对任何特定的细胞；下表会列出使用单珠抗体治疗不同疾病的实例。
  3. 受体架构（融合蛋白），这些通常是依据天然受体做出类似的抗体架构。此类受体因此有精密的特性，而抗体架构提供药理学方面的稳定性和其他有用的特性。下表将列出一些示例以供参考。

从狭义上讲，生物制药之作为药物，已在许多医学领域，主要是在风湿病学和肿瘤学中产生深远的影响，另外也对心脏学、皮肤病学、胃肠学、神经医学等发生影响。在这些学科中，生物制药为许多治疗方式增添重要的选择，包括一些原来无法有效治疗的疾病，以及一些原来治疗效果明显不足的疾病。然而，生物疗法的出现，除产生复杂的监管问题之外，由于生物疗法的成本远高于传统的药物治疗，也引发对药物经济学的密切关注。由于许多生物制药是用于治疗慢性病，例如类风湿性关节炎或炎症性肠病，或用于治疗患者馀生中无法治愈的癌症，这种经济因素的冲击更形重要。对于相对常见的病症，采用典型的单株抗体疗法的费用，每名患者通常每年要花费7,000-14,000欧元。

罹患类风湿性关节炎、干癣性关节炎、或强直性脊柱炎等的老年患者，在接受生物疗法治疗时，遭受致命的感染、不良心血管状况、和恶性肿瘤风险的机率会增加。[16]

首先被批准用于治疗用途的此类物质，是利用重组DNA方式生产的“人体”胰岛素，或称rHI，商品名为Humulin，由基因泰克公司所开发，授权给礼来公司在1982年开始生产和销售。

生物制药的主要种类包括：

生物制药行业在2008年对新药的研发，共投资652亿美元。[17]一些利用重组DNA技术制成的生物制药有：

美国采用名称（USAN）/国际非专利药品名称（INN） 商品名称 症状 制作技术 作用机制
abatacept Orencia（恩瑞舒） 类风湿性关节炎 抗体细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4融合蛋白 T细胞去活化
阿达木单抗 Humira（复迈） 类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、干癣性关节炎、干癣、 溃疡性结肠炎、 克隆氏症 单珠抗体 肿瘤坏死因子-α（TNF） 受体拮抗剂
阿法赛特（英语：alefacept） Amevive 慢性斑块型干癣 免疫球蛋白 G融合蛋白 特性尚未被完整描述
红血球生成素 Epogen 癌症化学疗法引起的贫血， 慢性肾脏病等 重组DNA产生的蛋白质 促使红血球生长
恩博 Enbrel 类风湿性关节炎,、强制性脊柱炎、干癣性关节炎、干癣 重组人类肿瘤坏死因子受体融合蛋白质 肿瘤坏死因子受体拮抗剂
英利昔单抗（英语：infliximab） Remicade 类风湿性关节炎,、强制性脊柱炎,、干癣性关节炎、干癣、溃疡性结肠炎、克隆氏症 单株抗体 肿瘤坏死因子受体拮抗剂
曲妥珠单抗 Herceptin 乳癌 人源化（英语：humanized antibody）单珠抗体 HER2/neu拮抗剂（人类表皮生长因子受体2拮抗剂）
ustekinumab（英语：ustekinumab） Stelara（喜达诺） 干癣 人源化单珠抗体 白细胞介素-12（英语：Interleukin 23）以及白细胞介素-23（英语：Interleukin 23）拮抗剂
denileukin diftitox（英语：denileukin diftitox） Ontak 皮肤T细胞淋巴瘤 (CTCL) 由白喉毒素工程改造的蛋白质，由白细胞介素-2和白喉毒素组成 白细胞介素-2受体结合剂
戈利木单抗 Simponi（辛普利） 类风湿性关节炎,、强制性脊柱炎、干癣性关节炎、干癣、溃疡性结肠炎 单珠抗体 肿瘤坏死因子-α受体拮抗剂

疫苗

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主条目：疫苗

许多疫苗都是在组织培养物中生成。

基因治疗

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主条目：基因治疗

基因治疗是利用分子生物学方法把目的基因导入患者体内，使之达成目的基因产物，而达到治疗疾病的目的。

生物相似药

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主条目：生物相似药

在2012年至2019年间，由于大量重磅炸弹生物制药[18]的专利到期后，药厂对生物相似药（即后续生物制药）的兴趣大为增加。[19]，生物制药与具有相同化学活性成分的小分子药品相比，更为复杂，同时还有许多亚种存在。由于生物制药的异质性和对于制程的高敏感性，原始制药和后续的相似药会随著时间变化，显示出特定变异性，但是原始制药和后续相似药的安全性和临床功能，在他们整体生命周期中必须保持一致。[20][21]现代有各式分析工具（例如液相色谱、免疫分析、质谱分析等）可用来监控制程变化，并为每种生物制药的独特设计空间作描述。

因此，生物相似药相对于小分子通用名药物，需要不同的监管框架。 美国在21世纪制定法律，对生物相似药测试所采取的中庸立场予以认可，把此问题解决。生物相似药与小分子通用名药物相比，申请的时需要做更多的测试，但是与注册全新的药物相比，需要做的测试又较少。[22]

欧洲药品管理局在2003年引入适用于生物相似药（称为“类似生物医药产品（similar biological medicinal products）”）的申请途径。申请的重点是要充分证明这些“同类”产品与现有的产品有“可比性”。[23]美国在2010年核准的《患者保护与平价医疗法案》也建立简化的批准程序，只要生物相似药能证明与美国食品药品品监督管理局（FDA）许可的参考生物产品相比，有生物相似性或互换性即可。[22][24]相似药之所以会被引入，主要就是希望能降低患者和医疗系统的成本。[19]

商业化

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公司在开发新的生物制药时，通常会申请专利，以取得专有制造权。这是开发者用来收回投资成本的重要手段。美国专利法（英语：United States patent law）和欧洲的要求并不相同，欧洲专利法的要求很严格，申请者不易达成。自1970年代以来，有关生物制药的专利核准总数有显著增加。在1978年授予的专利总数为30件。到1995年已增加到15,600件，到2001年，专利申请案件已达34,527件。[25]2012年，美国在生物制药行业中拥有的智慧财产权数目最高，占全球专利总数的37％；但这个行业仍有很大的增长和创新的空间。为确定在研究开发方面有更稳定的投资，对当前的知识产权制度做修订，成为美国政策辩论中的一个重要议题。[26]血液制品和其他人类来源的生物制品，例如母乳，由于受到高度管制，或是很难进入市场，需要者常会碰到供应短缺的困境。储存这些生物制药的机构（被称为“银行”）通常无法有效地将它们交付到客户手上。[27]

相对的，由于用于生育治疗的精子和卵细胞受到的管制不严格，生殖细胞库得以分布更为广泛，也较易取得服务。[28]

大规模生产

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生物制药可经由微生物细胞（例如重组大肠杆菌或酵母培养物）、各式哺乳动物细胞（请参阅细胞培养）、植物细胞培养物（请参阅植物组织培养）、和苔藓植物，在生物反应器（包括光合反应器）中生产。。[29]需要关注的是生产成本（小批量和高纯度的生产方式），还有微生物污染（由细菌，病毒，霉浆菌引起）的问题。利用生物产药（或称基因产药术，或是药耕）的方式来生产，也在实验之中。

转基因

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主条目：生物产药

透过经由基因改造的动物或植物来生产药物的方法是有争议的做法。由于可能会失败，或是监管机构因为风险和道德问题而进行审查，这种生产方式对投资者而言会有重大风险。这种方式产生的作物，还存在与未经改造的作物，或是与经过改造，但非做医学用途的作物，发生交叉污染的风险。

有种方法是创造转基因哺乳动物，在它们的乳汁、血液、或尿液中产生生物制药。一旦有转基因动物，就可使用原核显微注射的方法，透过无性复制产生具有修饰基因组的后代。[30]首度由转基因山羊乳汁提炼的此类药物是ATryn（英语：ATryn），但欧洲药品管理局于2006年2月禁止这种产品的销售。[31]但禁售决定在2006年6月被撤销，而在2006年8月取得销售核准。[32]

法规

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欧盟

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在欧盟，生物医药产品[33]是从生物系统生产或从中提取的活性物质，除需做理化测试之外，还要做各式特性的生物学测试。对生物医药产品特性的测试，包括在活性成分、最终产品、以及生产流程及其控制的测试。例如：

  • 生产流程–它可使用生物技术，或其他技术。它可使用已有的生产技术，做如血液、血浆衍生产品、和疫苗的生产。
  • 活性物质–源自微生物、动物、人类、或是植物的微生物、哺乳动物细胞、核酸、蛋白质、或多糖成分所组成。
  • 作用方式–治疗用和免疫用医学产品、基因水平转移材料、或细胞疗法材料。

美国

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在美国，生物制药经由生物制药许可证申请（BLA）的路径获得许可，然后提交给FDA的生物制药评估与研究中心（英语：Center for Biologics Evaluation and Research）（CBER），由其监管。核准方面，可能需经数年的临床试验，包括在人类志愿者身上的试验后才能获得。即使在药物开始使用后，相关单位仍会持续对其性能和安全性做监控。制造过程必须符合FDA的“良好生产规范”- 必须在无尘室环境中制造（对空气中微粒和其他微生物污染物的数量均受严格控制）。[34]

加拿大

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在加拿大，生物制药（和放射性药物）由加拿大卫生部辖下的生物和遗传疗法管理局负责审查。[35]

参见

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参考文献

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外部链接

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