中心法則

分子生物學的中心法則（英語：The central dogma of molecular biology，又譯分子生物學的中心教條），首先由佛朗西斯·克里克於1958年^[1]提出，並於1970年^[2]在《自然》上的一篇文章中重申：

“

The central dogma of molecular biology deals with the detailed residue-by-residue transfer of sequential information. It states that such information cannot be transferred from protein to either protein or nucleic acid.
（分子生物學的中心法則旨在詳細說明連串信息的逐字傳送。它指出遺傳信息不能由蛋白質轉移到蛋白質或核酸之中。換句話說，遺傳信息傳到蛋白質後，不能回流到核酸之中。）

”

中心法則經常遭到誤解，尤其與遺傳信息「由DNA到RNA到蛋白質」的標準流程相混淆。有些與標準流程不同的信息流被誤以為是中心法則的例外，其實朊毒體是中心法則現時已知的唯一例外。

遺傳信息的標準流程大致可以這樣描述：「DNA製造RNA，RNA製造蛋白質，蛋白質反過來協助前兩項流程，並協助DNA自我複製」，或者更簡單的「DNA → RNA →蛋白質」。所以整個過程可以分為三大步驟：轉錄、轉譯（蛋白質生物合成）和DNA複製。對於RNA的最新了解，告訴我們還有剪接和編輯。

遺傳信息的一般性傳遞

目前中國大陸高中生物教科書上所繪製的中心法則。紅色和藍色的圓形箭頭分別表示DNA和RNA自身的複製。請留意，遺傳信息由蛋白質流向RNA或DNA都是不可能出現的。

中心法則是一個框架，用於理解遺傳信息在生物大分子之間傳遞的順序，對於生物體中三類主要生物大分子：DNA、RNA和蛋白質，有9種可能的傳遞順序。法則將這些順序分為三類，3個一般性的傳遞（通常發生在大多數細胞中），3個特殊傳遞（會發生，但只在一些特定條件下發生），3個未知傳遞（可能不會發生）。

法則中3類遺傳信息的傳遞順序
一般	特殊	未知
DNA → DNA	RNA → DNA	蛋白質→ DNA
DNA → RNA	RNA → RNA	蛋白質→ RNA
RNA →蛋白質	DNA →蛋白質	蛋白質→蛋白質

此圖為分子生物化學中心法則的概述，且標示所有參與的酶

轉錄

轉錄（Transcription）是遺傳信息由DNA轉換到RNA的過程。轉錄是信使RNA（mRNA）以及非編碼RNA（tRNA、rRNA等）的合成步驟。轉錄中，一個基因會被讀取、複製為mRNA；這個過程由RNA聚合酶（RNA polymerase）和轉錄因子（transcription factor）所共同完成。

編輯

RNA編輯（RNA editing）是指在RNA水平上的改變遺傳信息的加工過程，導致成熟的RNA編碼序列和它的轉錄模板DNA序列之間的不相匹配。在真核生物的tRNA、rRNA和mRNA中都發現了RNA編輯這種現象。RNA編輯有核苷酸的刪除或插入編輯、鹼基替換編輯2種類型。這種改變影響了基因的表達，生成不同的氨基酸以及新的開放讀碼框。編輯可在多種水平被調節，並且與一些人類疾病有一定的相關性。

剪接

在真核細胞中，原始轉錄產物（mRNA前體Pre-mRNA）還要被加工：一個或多個序列（內含子）被剪出除去。選擇性剪接的機制使之可產生出不同的成熟的mRNA分子，這取決於哪段序列被當成內含子而哪段又作為存留下來的外顯子。並非全部有mRNA的活細胞都要經歷這種剪接；剪接在原核細胞中是不存在的。

轉譯

最終，成熟的mRNA接近核糖體，並在此處被轉譯。原核細胞沒有細胞核，其轉錄和翻譯可同時進行。而在真核細胞中，轉錄的場所和翻譯的場所通常是分開的（前者在細胞核，後者在細胞質），所以mRNA必須從細胞核轉移到細胞質，並在細胞質中與核糖體結合。核醣體會以三個密碼子來讀取mRNA上的信息，一般是從AUG開始，或是核醣體連接位下游的啟始甲硫氨酸密碼子開始。啟始因子及延長因子的複合物會將氨酰tRNA（tRNAs）帶入核醣體-mRNA複合物中，只要mRNA上的密碼子能與tRNA上的反密碼子配對，即可按照mRNA上的密碼序列加入胺基酸。當一個個胺基酸串連成多肽的肽鏈後，就會開始摺疊成正確的構形。這個摺疊的過程會一直進行，直到原先的多肽的肽鏈從核醣體釋出，並形成成熟的蛋白質。在一些情況下，新合成的多肽的肽鏈需要經過額外的處理才能成為成熟的蛋白質。正確的摺疊過程是相當複雜的，且可能需要其他稱為分子伴侶的幫忙。有時蛋白質本身會進一步被切割，此時內部被「捨棄」的部份即稱為內含肽。

DNA複製

作為中心法則的最後一步，DNA必須忠實地進行複製才能使遺傳密碼從親代轉移至子代。複製是由一群複雜的蛋白質完成的；這些蛋白質打開超螺旋結構、DNA雙螺旋結構，並利用DNA聚合酶及其相關蛋白，拷貝或複製原模板，以使新代細胞或機體能重複DNA → RNA →蛋白質的過程。 DNA分子存在着構型多樣性，在遺傳信息的傳遞和表達過程中，DNA構象存在着左手螺旋及右手螺旋向右手螺旋的轉變過程，因此應賦有核酸構象的轉換形式。

只有RNA基因組的病毒

有些病毒含有整套以RNA形式編碼的基因組，因此他們只有RNA→蛋白質的編譯形式。

擬逆轉錄（病毒DNA整合到宿主DNA）

近年在植物體內發現了擬逆轉錄病毒（pararetrovirus），這種病毒的遺傳物質是雙鏈DNA，能像逆轉錄病毒一樣，通過把自己的DNA整合到寄主的基因組DNA中去，再進行複製^[3]。

遺傳信息的特殊傳遞

逆轉錄

不尋常的信息流動特以綠色箭頭標示。

在中心法則被詳細闡述之後，人們發現了逆轉錄病毒^[4]，例如，人類免疫缺陷病毒（HIV）和在真核生物中反轉錄轉座子和端粒的合成。這些病毒可通過一種叫做逆轉錄酶的催化，以RNA為模板逆轉錄合成cDNA再由cDNA轉錄出RNA。這肯定了RNA向DNA轉錄的存在。人們最初以為這種現象僅出現於病毒中，但在最近，在高等動物中亦發現了RNA向DNA轉錄的逆轉錄轉座子。

RNA複製

有些病毒的遺傳物質是RNA分子，靠RNA複製而傳代，以RNA為模板的RNA複製酶催化下合成RNA分子，RNA複製酶中缺乏校正功能，複製時錯誤率很高。RNA複製酶只對病毒本身的RNA起作用，而不會作用於宿主細胞中的RNA分子^[5]。

RNA編輯，在其中的RNA序列是由蛋白質的複合體和一個「引導RNA」改變，也可以看作是一種RNA到RNA的轉移。

RNA的催化功能

人們一直認為生物體內的各種生化反應都是由酶來催化完成的，而RNA僅是存貯與傳遞信息，與酶的催化反應無關。核糖核酸酶P是一種核酶，即由一個RNA分子發揮催化活性，它是第一個被發現的蛋白質以外具有催化活性的生物大分子。它的功能是剪切tRNA分子中RNA上多餘的或前體的多餘序列^[6]。RNA可以不通過蛋白質而直接表現出本身的某些遺傳信息，而這種信息並不是以核苷酸三聯密碼來編碼。

直接以DNA為模板合成蛋白質

有人在一些離體實驗中觀察到，一些與蛋白質合成抑制劑類抗生素如新黴素和鏈黴素，能擾亂核糖體對信使的選擇，從而可以接受單鏈DNA分子代替mRNA，然後以單鏈DNA為模版，按核苷酸順序轉譯成多肽的胺基酸順序^[7]。另外還有研究表明，細胞核里的DNA可以直接轉移到細胞質中的核糖體上，不需要通過RNA也可以控制蛋白質的合成^[8]。

DNA也具有酶活性

1994年喬依斯（英語：G.F.Joyce）等人發現一個人工合成的DNA分子具有一種特殊的磷酸二酯酶活性。此後又有多例報道人工合成的DNA序列具有各種不同的酶活性。1995年中國學者王身立等人發現從多種生物中提取的DNA均具有酯酶活性，能催化乙酸萘酯水解為萘酚和乙酸。這種較弱的酯酶活性是非特異性DNA的一般性質，並不需要特定序列的DNA編碼。

中心法則的擴充

克里克在上述那篇1970年的文章中指出，中心法則雖然對指導實驗很有用，但不應該被當成教條：

“

雖然本文所提出的各類法則看來是可靠的，可是我們對分子生物學的認識，即使只是一個細胞—更不用說大自然裡的整個生命體—仍然遠遠未完備到，足以讓我們把它當成教條一樣肯定正確的程度

”

——克里克^[9]

自從克里克發表1970年那篇文章以來，很多新發現說明了中心法則補充和發展的必要。

轉譯後修飾

對於大部份的蛋白質來說，這是蛋白質生物合成的最後步驟。蛋白質的翻譯後修飾會附上其他的生物化學官能團、改變氨基酸的化學性質，或是造成結構的改變來擴闊蛋白質的功能。酶可以從蛋白質的N末端移除氨基酸，或從中間將肽鏈剪開。舉例來說，胰島素是肽的激素，它會在建立雙硫鍵後被剪開兩次，並在鏈的中間移走多肽前體，而形成的蛋白質包含了兩條以雙硫鍵連接的多肽鏈。其他修飾，就像磷酸化，是控制蛋白質活動機制的一部份。蛋白質活動可以是令酶活性化或鈍化。

蛋白質的內含子

蛋白質有自剪接現象，與mRNA相同，一些蛋白質前體具有內含子（intein）序列，多肽序列中間的某些區域被加工切除，剩餘部分的蛋白質外顯子（extein）重新連接為蛋白質分子^[10]。

DNA甲基化

表觀遺傳學研究在沒有細胞核DNA序列改變的情況時，基因功能的可逆的、可遺傳的改變。這些改變包括DNA的修飾（如甲基化修飾）、RNA干擾、組蛋白的各種修飾等。也指生物發育過程中包含的程序的研究。在這兩種情況下，研究的對象都包括在DNA序列中未包含的基因調控信息如何傳遞到（細胞或生物體的）下一代這個問題。其主要研究內容包括大致兩方面內容。一類為基因選擇性轉錄表達的調控，有DNA甲基化，基因印記，組蛋白共價修飾，染色質重塑。另一類為基因轉錄後的調控，包含基因組中非編碼的RNA，微小RNA，反義RNA，內含子及核糖開關等。

DNA甲基化為DNA化學修飾的一種形式，能在不改變DNA序列的前提下，改變遺傳表現。為外遺傳編碼（epigenetic code）的一部分，是一種外遺傳機制。DNA甲基化過程會使甲基添加到DNA分子上，例如在胞嘧啶環的5'碳上：這種5'方向的DNA甲基化方式可見於所有脊椎動物^[11]^[12]。

非核糖體多肽合成酶

非核糖體肽合成酶（non-ribosomal peptide synthetase，NRPS）在細菌和真菌中，不經過核糖體、利用標準氨基酸和非蛋白氨基酸及其他一些不是氨基酸的化合物(如水楊酸、吡啶羧酸等)、不以信使核糖核酸(mRNA)為模板，也不需要轉移核糖核酸(tRNA)為攜帶工具的特殊的多肽合成系統中起關鍵作用的一類特殊的酶。通常由一系列組件順序排列組成，每個組件負責一個反應循環，包括對選擇性底物的識別並將其活化成相應的腺苷酸化合物、共價中間物的固定和肽鍵的形成。這種順序排列的組件即構成了該酶所合成多肽的一種模板。這些肽可以是線狀或環狀的，並且經常已經被廣泛地化學修飾。

蛋白質可作為合成DNA的模板

來自美國Mount.Sinai醫院的研究人員發現了一種叫Rev1 DNA聚合酶的蛋白質，它可以為DNA複製提供編碼信息。許多致癌物質會傾向於破壞DNA的鳥嘌呤（G），或者是破壞鳥嘌呤與胞嘧啶（C）的配對，這些都會導致DNA錯配的發生。新發現的蛋白質可以以自身為模板在複製鏈上加一個胞嘧啶，這個胞嘧啶無論鳥嘌呤是否在DNA鏈中存在都會被Rev1加上去的，在DNA複製時可以利用一條單鏈，根據鹼基配對原則複製出新的DNA鏈。細胞利用這種嶄新的機制在含有致癌物質的情況下對受損的DNA進行複製。這是第一次發現蛋白質可以作為一種合成DNA的模板^[13]。

朊毒體

朊毒體是通過改變其他蛋白質的構象來進行自身精確複製的一類蛋白質。也就是：蛋白質→蛋白質。這種具有感染性的因子主要由蛋白質組成。具有感染性的因子Prp^SC與正常因子PrP^C在形狀上有一點不同。科學家推測這種變形的蛋白質會引起正常的PrP^C轉變成具有感染性的蛋白質，這種連鎖反應使得正常的蛋白質和致病的蛋白質因子都成為新毒朊。

對中心法則作為研究策略的批評

一些系統生物學家認為中心法則有時會被濫用作一種研究策略。他們認為，不加批判地死板套用中心法則，會加大認識多細胞發育和疾病的難度。中心法則會常被當作是一種簡化論研究策略，從小處着眼，企求用分子生物學去解釋一切生物現象。雖然這些研究人員不會執拗於中心法則的具體解讀，但他們會認為這種簡化論研究策略會阻礙人們去理解一些無法單獨靠分子相互作用解釋的複雜系統^[14]。

參見

遺傳密碼
基因拼接
選擇性剪接（Alternative_splicing）
核糖開關（Riboswitch）
蛋白質生物合成

參考文獻

^ Crick, F.H.C. (1958): On Protein Synthesis. （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） Symp. Soc. Exp. Biol. XII, 139-163. (pdf, early draft of original article)
^ Crick, F. Central dogma of molecular biology. (PDF). Nature. August 1970, 227 (5258): 561–3 [2012-11-23]. Bibcode:1970Natur.227..561C. PMID 4913914. doi:10.1038/227561a0. （原始內容存檔 (PDF)於2020-01-26）.
^ Temin HM. Reverse transcription in the eukaryotic genome: retroviruses, pararetroviruses, retrotransposons, and retrotranscripts. Mol. Biol. Evol. November 1985, 2 (6): 455–68 [2012-11-23]. PMID 2835576. （原始內容存檔於2019-09-24）.
^ HOWARD M. TEMIN, SATOSHI MIZUTANI. Viral RNA-dependent DNA Polymerase: RNA-dependent DNA Polymerase in Virions of Rous Sarcoma Virus. Nature. 1970-06, 226 (5252): 1211–1213 [2018-04-02]. ISSN 1476-4687. doi:10.1038/2261211a0 （英語）.
^ Ahlquist P. RNA-dependent RNA polymerases, viruses, and RNA silencing. Science. May 2002, 296 (5571): 1270–3. Bibcode:2002Sci...296.1270A. PMID 12016304. doi:10.1126/science.1069132.
^ （英文）Guerrier-Takada C, Gardiner K, Marsh T, Pace N, Altman S. The RNA moiety of ribonuclease P is the catalytic subunit of the enzyme. Cell. 1983, 35 (3 Pt 2): 849–57. PMID 6197186.
^ B. J. McCarthy and J. J. Holland. Denatured DNA as a Direct Template for in vitro Protein Synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States. September 15, 1965, 54 (3): 880–886. Bibcode:1965PNAS...54..880M. PMC 219759  . PMID 4955657. doi:10.1073/pnas.54.3.880.
^ .T. Uzawa, A. Yamagishi, T. Oshima. Polypeptide Synthesis Directed by DNA as a Messenger in Cell-Free Polypeptide Synthesis by Extreme Thermophiles, Thermus thermophilus HB27 and Sulfolobus tokodaii Strain 7. The Journal of Biochemistry. 2002-04-09, 131 (6): 849–853. PMID 12038981.
^ 原文：「Although the details of the classification proposed here are plausible, our knowledge of molecular biology, even in one cell -- let alone for all the organisms in nature -- is still far too incomplete to allow us to assert dogmatically that it is correct.」
^ Anraku Y, Mizutani R, Satow Y. Protein splicing: its discovery and structural insight into novel chemical mechanisms. IUBMB Life. 2005, 57 (8): 563–74. PMID 16118114. doi:10.1080/15216540500215499.
^ Dodge, Jonathan E.; Bernard H. Ramsahoyeb; Z. Galen Woa; Masaki Okanoa, En Li. De novo methylation of MMLV provirus in embryonic stem cells: CpG versus non-CpG methylation. Science Direct. May 2002 [2012-11-23]. （原始內容存檔於2019-02-15）.
^ Haines, Thomas R.; Rodenhiser, David I.; Ainsworth, Peter J. Allele-Specific Non-CpG Methylation of the Nf1 Gene during Early Mouse Development. Science Direct. Dec 2001 [2012-11-23]. （原始內容存檔於2019-02-15）.
^ Nair DT, Johnson RE, Prakash L, Prakash S, Aggarwal AK. Rev1 employs a novel mechanism of DNA synthesis using a protein template.. Science. 2005 Sep 30;309（5744）: 2219–22.
^ Werner,2005

1958 Crick, F.H.C., On Protein Synthesis.（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） in Symp. Soc. Exp. Biol. XII, 139-163.（pdf, early draft of original article）
1970 Crick, F., Central Dogma of Molecular Biology. Nature 227, 561-563.
2005 Werner, E., Genome Semantics, In Silico Multicellular Systems and the Central Dogma, FEBS Letters 579, pp 1779-1782 (March 21, 2005).

外部連結

（英文）中心法則：Article from Knowmed Article Repository: A history of the development of the dogma, listing a few key experiments
（英文）Animation: The Central Dogma（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） - Nature video
（英文）The Elaboration of the Central Dogma（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） - Scitable: By Nature Education
（英文）Discussion on challenges to the "Central Dogma of Molecular Biology"（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
（英文）Explanation of the central dogma using a musical analogy（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
（英文）"Francis Harry Compton Crick (1916-2004)" by A. Andrei at the Embryo Project Encyclopedia（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
（英文）Central dogma as a case of knowledge shielding（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）

[crick1958-1] Crick, F.H.C. (1958): On Protein Synthesis. （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） Symp. Soc. Exp. Biol. XII, 139-163. (pdf, early draft of original article)

[crick1970-2] Crick, F. Central dogma of molecular biology. (PDF). Nature. August 1970, 227 (5258): 561–3 [2012-11-23]. Bibcode:1970Natur.227..561C. PMID 4913914. doi:10.1038/227561a0. （原始內容存檔 (PDF)於2020-01-26）.

[pmid2835576-3] Temin HM. Reverse transcription in the eukaryotic genome: retroviruses, pararetroviruses, retrotransposons, and retrotranscripts. Mol. Biol. Evol. November 1985, 2 (6): 455–68 [2012-11-23]. PMID 2835576. （原始內容存檔於2019-09-24）.

[4] HOWARD M. TEMIN, SATOSHI MIZUTANI. Viral RNA-dependent DNA Polymerase: RNA-dependent DNA Polymerase in Virions of Rous Sarcoma Virus. Nature. 1970-06, 226 (5252): 1211–1213 [2018-04-02]. ISSN 1476-4687. doi:10.1038/2261211a0 （英語）.

[5] Ahlquist P. RNA-dependent RNA polymerases, viruses, and RNA silencing. Science. May 2002, 296 (5571): 1270–3. Bibcode:2002Sci...296.1270A. PMID 12016304. doi:10.1126/science.1069132.

[pmid6197186-6] （英文）Guerrier-Takada C, Gardiner K, Marsh T, Pace N, Altman S. The RNA moiety of ribonuclease P is the catalytic subunit of the enzyme. Cell. 1983, 35 (3 Pt 2): 849–57. PMID 6197186.

[McCarthy-7] B. J. McCarthy and J. J. Holland. Denatured DNA as a Direct Template for in vitro Protein Synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States. September 15, 1965, 54 (3): 880–886. Bibcode:1965PNAS...54..880M. PMC 219759  . PMID 4955657. doi:10.1073/pnas.54.3.880.

[Uzawa-8] .T. Uzawa, A. Yamagishi, T. Oshima. Polypeptide Synthesis Directed by DNA as a Messenger in Cell-Free Polypeptide Synthesis by Extreme Thermophiles, Thermus thermophilus HB27 and Sulfolobus tokodaii Strain 7. The Journal of Biochemistry. 2002-04-09, 131 (6): 849–853. PMID 12038981.

[9] 原文：「Although the details of the classification proposed here are plausible, our knowledge of molecular biology, even in one cell -- let alone for all the organisms in nature -- is still far too incomplete to allow us to assert dogmatically that it is correct.」

[10] Anraku Y, Mizutani R, Satow Y. Protein splicing: its discovery and structural insight into novel chemical mechanisms. IUBMB Life. 2005, 57 (8): 563–74. PMID 16118114. doi:10.1080/15216540500215499.

[meth1-11] Dodge, Jonathan E.; Bernard H. Ramsahoyeb; Z. Galen Woa; Masaki Okanoa, En Li. De novo methylation of MMLV provirus in embryonic stem cells: CpG versus non-CpG methylation. Science Direct. May 2002 [2012-11-23]. （原始內容存檔於2019-02-15）.

[meth2-12] Haines, Thomas R.; Rodenhiser, David I.; Ainsworth, Peter J. Allele-Specific Non-CpG Methylation of the Nf1 Gene during Early Mouse Development. Science Direct. Dec 2001 [2012-11-23]. （原始內容存檔於2019-02-15）.

[13] Nair DT, Johnson RE, Prakash L, Prakash S, Aggarwal AK. Rev1 employs a novel mechanism of DNA synthesis using a protein template.. Science. 2005 Sep 30;309（5744）: 2219–22.

[14] Werner,2005

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]