維基百科

花生四烯酸5-脂氧合酶

花生四烯酸5-脂氧合酶（也稱為ALOX5、5-脂氧合酶、5-LOX或5-LO），是一種在人體中由ALOX5基因編碼的非血基質含鐵酶（EC 1.13.11.34）。[1]花生四烯酸5-脂氧合酶是脂氧合酶家族的成員。它將必需脂肪酸底物轉化為白三烯以及多種其他生物活性產品。ALOX5是目前對多種疾病進行藥物干預的靶點。

花生四烯酸5-脂氧合酶
識別號
別名；5-lipoxygenase
外部IDGeneCards：[1]
直系同源
物種人類小鼠
Entrez

無數據

無數據

Ensembl

無數據

無數據

UniProt

無數據

無數據

mRNA​序列

無數據

無數據

蛋白序列

無數據

無數據

基因位置​（UCSC）無數據無數據
PubMed​查找無數據無數據
維基數據
檢視/編輯人類
花生四烯酸5-脂氧合酶
識別碼
EC編號 1.13.11.34
CAS號 80619-02-9
數據庫
IntEnz IntEnz瀏覽
BRENDA（英語：BRENDA） BRENDA入口
ExPASy（英語：ExPASy） NiceZyme瀏覽
KEGG KEGG入口
MetaCyc（英語：MetaCyc） 代謝路徑
PRIAM（英語：PRIAM_enzyme-specific_profiles） 概述
PDB RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
基因本體 AmiGO / EGO

基因

編輯

ALOX5基因在10號染色體上占據71.9千鹼基對（kb）（所有其他人類脂肪氧化酶都聚集在17號染色體上），由14個外顯子除以13個內含子組成，編碼由673氨基酸組成的成熟78千道爾頓（kD）ALOX5蛋白。ALOX5的基因啟動子區域包含8個GC盒，但缺少TATA盒或CAAT盒，因此類似於典型管家基因的基因啟動子。8個GC盒中的5個串聯排列，並被轉錄因子Sp1和EGR-1識別。一個新的Sp1結合位點出現在主要轉錄起始位點附近（位置-65）；包含Sp1/Egr-1位點的富含GC的核心區域可能對基礎5-LO啟動子活性至關重要。[2]

表達

編輯

主要參與調節炎症、過敏和其他免疫反應的細胞，例如：中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞、樹突狀細胞和B細胞表達ALOX5。血小板、T細胞和紅血球為ALOX5陰性。在皮膚中，朗格漢斯細胞強烈表達ALOX5。成纖維細胞、平滑肌細胞和內皮細胞表達低水平的ALOX5。[2][3]ALOX5的上調（up-regulation）可能發生在白血球成熟期間和用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子處理然後用生理劑刺激的人中性粒細胞中。

ALOX5的異常表達見於體內各種類型的人類癌症腫瘤以及體外各種類型的人類癌細胞系中；這些腫瘤和細胞系包括胰腺、前列腺和結腸的腫瘤和細胞系。ALOX5產品，特別是5-羥基二十碳四烯酸和5-氧代-二十碳四烯酸，促進了這些異常表達ALOX5的腫瘤細胞系的增殖，這表明ALOX5作為它們的促惡性因子並延伸到它們的母體腫瘤。[2]

對培養的人類細胞的研究發現，由於選擇性剪接，存在大量的ALOX5 mRNA剪接變體。這種切片的生理和/或病理後果尚未確定。然而，在一項研究中，除了完整的8.6lb物種外，人腦腫瘤還表達出三種mRNA剪接變體（2.7、3.1和6.4kb）。變體的豐度與這些腫瘤的惡性程度相關，表明它們可能在這些腫瘤的發展中發揮作用。[2]

生物化學

編輯

人類的ALOX5是一種可溶性單體蛋白，由673個氨基酸組成，分子量約為78kDa。在結構上，ALOX5擁有：[3][4]

  • C端催化結構域（殘基126–673）
  • 一個N端盤狀結構域，可促進其與配體底物、Ca2+、細胞磷脂膜、Coactin樣蛋白（COL1）和Dicer蛋白的結合
  • 其盤狀結構域內的PLAT結構域；這個域，通過類比其他PLAT域軸承蛋白，可以作為ALOX5底物結合位點的移動蓋子
  • 三磷酸腺苷結合位點；三磷酸腺苷對ALOX5的代謝活動至關重要
  • 富含脯氨酸的區域（殘基566-577），有時稱為SH3結合結構域，可促進其與具有SH3結構域（如GRB2）的蛋白質結合，從而可能將酶的調節與酪氨酸激酶受體聯繫起來.

如花生四烯酸的代謝所示，該酶具有兩種催化活性。ALOX5的雙加氧酶活性在其1,4二烯基團（即其5Z,8Z雙鍵）的碳5處向花生四烯酸（即5Z,8Z,11Z,14Z-二十碳四烯酸）添加一個超氧化氫（即HO2）殘基，形成5(S)-羥過氧化-6E,8Z,11Z,14Z-二十碳四烯酸（即5S-HPETE）。[5]然後，酶將釋放5S-HPETE中間體，並被細胞穀胱甘肽過氧化物酶快速還原成其相應的醇，5(S)-羥基-6E,8Z,11Z,14Z-二十碳四烯酸（即5-HETE），或者，通過ALOX5的環氧化物酶（也稱為白三烯A4合酶）活性將5S-HPETE轉化為其環氧化物5S,6S-羥基-6E,8Z,11Z,14Z-二十碳四烯酸（即白三烯A4）進一步代謝。[6]白三烯A4然後被單獨的可溶性酶，白三烯A4水解酶作用，形成二羥基產物白三烯B4（即5S,12R-二羥基-5S,6Z,8E,10E,12R,14Z-二十碳四烯酸）或通過白三烯C4合酶或微粒體穀胱甘肽S-轉移酶2（MGST2），將三肽穀氨酸-半胱氨酸-甘氨酸中半胱氨酸的硫基（即SH）殘基的硫與白三烯A4的碳6結合，從而形成白三烯C4（即5S-羥基,6R-(S-穀胱甘肽)-7E,9E,11Z,14Z-二十碳四烯酸）。 白三烯C4的穀氨酸和甘氨酸殘基可以通過γ-穀氨酰轉移酶和二肽酶逐步去除以依次形成白三烯D4和白三烯E4。[4][7]在不同程度上，ALOX5的其他多不飽和脂肪酸（PUFA）底物遵循相似的代謝途徑形成類似的產物。

像齧齒動物中的亞人類哺乳動物ALOX5酶似乎至少在一般情況下具有與人類ALOX5相似的結構、分布、活性和功能。因此，齧齒動物中的模型ALOX5研究似乎對於確定ALOX5在人類中的功能很有價值。

調節

編輯

ALOX5主要存在於細胞的細胞質和核質中。在細胞刺激後，ALOX5：

a)可能在絲氨酸663、523 和/或271上被MAPK、S6激酶、PKA、PKC、CDK1和/或Ca2+/CAMK磷酸化；

b)移動以與核膜中的磷脂結合，並且可能與內質網膜中的磷脂結合；

c)能夠接受由嵌入這些膜中的5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP）呈遞的底物脂肪酸；

d)從而變得適合高代謝活性。

這些事情，連同細胞溶質Ca2+水平的升高（促進ALOX5從細胞質和核質轉移到所引用的膜），是由細胞刺激誘導的，例如由白細胞上的趨化因子引起的細胞刺激。細胞溶質Ca2+的升高、ALOX5向膜的移動以及ALOX5與FLAP的相互作用對酶的生理活化至關重要。[3]絲氨酸271和663的磷酸化不會改變ALOX5的活性。絲氨酸523磷酸化（由蛋白激酶A進行）使酶完全失活並阻止其核定位；導致細胞激活蛋白激酶A的刺激可以因此阻斷ALOX5代謝物的產生。[4][8]

除了激活之外，ALOX5還必須獲得其PUFA底物，這些底物通常以酯鍵結合到膜磷脂的sn2位置（參見磷脂），以形成生物活性產物。這是由一大類磷脂酶A2酶完成的。磷脂酶A2酶的胞質磷脂酶A2組（即cPLA2）特別是介導炎症細胞中刺激誘導的PUFA釋放的許多情況。例如，趨化性因子刺激人類中性粒細胞升高胞質Ca2+，從而觸發cPLA2，特別是α同工型（cPLA2α），從其在胞質溶膠中的正常駐地移動到細胞膜。這種趨化性因子刺激同時導致絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活，進而通過在ser-505上磷酸化cPLA2α來刺激它的活性（其他細胞類型可以使用其他激酶激活這種或其他cPLA2同工型，這些激酶在不同的絲氨酸殘基上磷酸化它們）。這兩個事情使cPLA2釋放PUFA酯化為膜磷脂到FLAP，然後將它們呈遞給ALOX5進行代謝。[9][10]

已知其他因素在體外調節ALOX5活性，但在細胞刺激期間尚未完全整合到其生理激活中。ALOX5與F肌動蛋白結合蛋白、肌動蛋白樣蛋白結合。根據體外研究，這種蛋白質結合通過充當伴侶（蛋白質）或支架來穩定ALOX5，從而避免酶失活以促進其代謝活性；取決於磷脂的存在和環境Ca2+水平等情況，這種結合還會改變ALOX5製造的氫過氧化物與環氧化物（見下文花生四烯酸部分）產品的相對水平。[3][4]ALOX5與膜的結合以及它與FLAP的相互作用同樣導致酶改變其氫過氧相對於環氧化物產生的相對水平，在這些情況下有利於環氧化物產物的產生。[4]某些二酰基甘油的存在，例如1-油酰基-2-乙酰-sn-基甘油、1-十六烷基-2-乙酰基-sn-甘油、1-O-十六烷基-2-乙酰基-sn-甘油和1,2-二辛酰基-sn-甘油但不是1-硬脂酰基-2-花生四烯基-sn-甘油在體外增加ALOX5的催化活性。[4]

底物、代謝物合代謝物活性

編輯

ALOX5將各種ω-3和ω-6 PUFA代謝成各種具有不同且有時相反的生物活性的產品。下面列出了這些底物及其主要代謝物和代謝物活性。

花生四烯酸

編輯

ALOX5 將ω-6脂肪酸、花生四烯酸（即5Z,8Z,11Z,15Z-二十碳三烯酸）代謝為5-羥過氧化二十碳四烯酸（5-HPETE），然後迅速轉化為生理和病理上重要的產物。普遍存在的細胞穀胱甘肽過氧化物酶（GPX）將5-HPETE還原為5-羥基二十碳四烯酸（5-HETE）； 5-HETE可進一步被5-羥基類二十烷酸脫氫酶（5-HEDH）代謝為5-氧代-二十碳四烯酸（5-氧代-ETE）。或者，ALOX5的內在活性可將5-HPETE轉化為其5,6環氧化物，白三烯A4，然後通過白三烯A4水解酶快速轉化為白三烯B4或通過白三烯C4合酶轉化為白三烯C4；白三烯C4通過多藥耐藥相關蛋白1轉運蛋白（ABCC1）離開其起源細胞，並通過細胞表面附着的γ-穀氨酰轉移酶和二肽酶肽酶迅速轉化為白三烯D4，然後轉化為白三烯E4。在另一個途徑中，ALOX5 可能與第二種脂氧合酶 ALOX15 串聯作用，以將花生四烯酸代謝為脂氧素A4和B4（參見專業促分解介質#脂氧素）。[3][11][12][13]GPX、5-HEDH、白三烯A4水解酶、白三烯C4合酶、ABCC1和細胞表面肽酶可能對其他PUFA的ALOX5衍生代謝物起類似作用。

白三烯B4、5-HETE和5-氧代-ETE作為白血球趨化性因子可能有助於先天免疫反應，即它們將循環血液中性粒細胞和單核細胞募集並進一步激活到微生物入侵、組織損傷和異物的部位。然而，當過量產生時，它們可能會導致廣泛的病理性炎症反應（參見5-HETE和白三烯B4）。5-氧代-ETE是一種特別有效的嗜酸性粒細胞趨化性因子和激活劑，因此可能導致基於嗜酸性粒細胞的過敏反應和疾病（參見5-氧代-二十碳四烯酸）。[4][14]這些代謝物也可能導致某些癌症的進展，例如前列腺癌、乳癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。ALOX5可能在其中一些癌症中過度表達；5-氧代-ETE和較小程度的5-HETE刺激源自這些癌症的人類細胞系增殖；並且這些人類細胞系中ALOX5的藥理學抑制導致它們通過進入細胞凋亡而死亡。[14][15][16][17][18]ALOX5及其白三烯B4代謝物以及該代謝物的BLT1和BLT2受體也已被證明可促進培養中各種類型的人類癌細胞系的生長。[19][20]

白三烯C4、白三烯D4和白三烯E4通過收縮這些氣道並促進這些氣道炎症、微血管通透性和黏液分泌，導致過敏性氣道反應，例如哮喘、某些非過敏性過敏性氣道反應和其他涉及支氣管收縮的肺部疾病；它們同樣會導致各種過敏和非過敏反應，包括鼻炎、結膜炎和蕁麻疹（參見白三烯C4、白三烯D4和白三烯E4）。[3]這些肽-白三烯中的某些已被證明可促進培養的人乳腺癌和慢性淋巴細胞白血病細胞系的生長，從而表明ALOX5可能有助於這些疾病的進展。[19]

脂氧素A4和脂氧素B4是多不飽和脂肪酸代謝物的專業促分解介質類的成員。它們在炎症反應中的形成晚於ALOX5衍生的趨化性因子，並且被認為通過例如抑制循環白血球進入發炎組織、抑制白血球的促炎作用、促進白血球來限制或解決這些反應從炎症部位退出，並刺激白血球凋亡。[11]

米德酸

編輯

米德酸（即5Z,8Z,11Z-二十碳三烯酸）與花生四烯酸相同，只是它的第15位和第16位碳之間有一個單鍵而不是雙鍵。ALOX5將米德酸代謝為其4系列花生四烯酸代謝物的3系列（即含有3個雙鍵）類似物，即5(S)-羥基-6E,8Z,11Z-二十碳三烯酸 (5-HETrE)、5-氧代-6,8,11-二十碳三烯酸（5-氧代-ETrE）、白三烯A3和白三烯C3；由於白三烯A3抑制白三烯A4水解酶，米德酸代謝細胞產生的白三烯B3相對較少，並且被阻止將花生四烯酸代謝為白三烯B4。另一方面，5-氧代-ETrE作為嗜酸性粒細胞趨化性因子幾乎與5-氧代-ETE一樣有效，因此可能有助於生理和病理過敏反應的發展。[12]據推測，遵循ALOX5將花生四烯酸代謝為4系列代謝物的相同代謝途徑同樣作用於米德酸以形成這些產物。

二十碳五烯酸

編輯

ALOX5將ω-3脂肪酸、二十碳五烯酸（即 4Z,8Z,11Z,14Z,17Z-二十碳五烯酸）代謝為5-羥過氧化-二十碳五烯酸，然後將其轉化為結構類似的5系列產品它們的花生四烯酸對應物，即5-羥基-二十碳五烯酸（5-HEPE）、5-氧代-二十碳五烯酸（5-氧代-HEPE）、白三烯B5（LTB5）、LTC5、LTD5和LTE5。[4][21]據推測，遵循ALOX5將花生四烯酸代謝為4系列代謝物的相同代謝途徑同樣作用於二十碳五烯酸以形成這些5系列產品。ALOX5還在一系列代謝途徑中與其他脂氧合酶、環氧合酶或細胞色素P450酶合作，將二十碳五烯酸代謝為E系列的消退素（有關此代謝的更多詳細信息，請參見專業促分解質#EPA衍生消退素），即消退素E1和E2。[22][23]

5-HEPE、5-氧代-HEPE、LTB5、LTC5、LTD5 和LTE5在刺激細胞和組織方面的效力通常低於其花生四烯酸衍生的對應物；由於它們的產生與其花生四烯酸衍生對應物的產量減少有關，因此它們可能間接用於降低其花生四烯酸衍生對應物的促炎和促過敏活性。[4][21]消退素E1和E2是專門的促解決介質，有助於解決炎症和其他反應。[23]

二十二碳六烯酸

編輯

ALOX5與ALOX15串聯作用，將ω-3脂肪酸、二十二碳六烯酸（DHA，即 4Z、7Z、10Z、13Z、16Z、19Z-二十二碳六烯酸）代謝為D系列消退素（參見專業促分解介質#DHA衍生消退素以了解有關此代謝的更多詳細信息）。[23][24]

D系列消退素（即RvD1、RvD2、RvD3、RvD4、RvD5、RvD6、AT-RVD1、AT-RVD2、AT-RVD3、AT-RVD4、AT-RVD5和AT-RVD6）是專門的促分解介質，有助於消退炎症，促進組織癒合，並減少對炎症引起的疼痛的感知（見消退素）。[23][24]

轉基因研究

編輯

對刪除或過表達ALOX5基因的模型動物系統的研究給出了看似矛盾的結果。例如，在小鼠中，ALOX5過表達可能會減少某些類型造成的損害，但會增加其他類型的侵入性病原體造成的損害。這可能反映了由ALOX5酶產生的一系列代謝物，其中一些具有相反的活性，如促炎趨化性因子和抗炎專用促分解介質。ALOX5和可能的人類ALOX5功能可能因刺激它們的物質和它們形成的代謝物類型而有很大差異；對這些試劑有反應的特定組織；進行觀察的時間（例如早期與延遲）；並且很可能還有其他各種因素。

ALOX5基因敲除小鼠更容易受到肺炎克雷伯氏菌、伯氏疏螺旋體和巴西副球孢子菌的實驗性感染的發展和病理併發症的影響。[8][25]在盲腸穿孔誘發的敗血症模型中，ALOX5基因敲除小鼠的中性粒細胞數量減少，而在其腹膜中積累的細菌數量增加。[26]另一方面，ALOX5基因敲除小鼠對流產布魯氏菌感染[27]和至少在其急性期的克氏錐蟲感染表現出增強的抵抗力和減少的病理學。[28]此外，在人類呼吸道合胞病毒病、萊姆病、弓形蟲病和角膜損傷的實驗模型中，ALOX5-null小鼠表現出炎症成分惡化、無法解決炎症相關反應以及存活率降低。這些研究表明ALOX5可能通過產生代謝物（例如動員先天免疫系統的趨化性因子）發揮保護作用。然而，抑制炎症似乎也是ALOX5的一種功能，可能是通過促進產生抗炎專門的促分解介質（SPM），至少在某些基於齧齒動物炎症的模型系統中是這樣。這些遺傳研究表明ALOX5以及它們有助於製造的趨化性因子和SPM可能在人類中發揮類似的相反的促炎和抗炎功能。[22][29]

ALOX5基因敲除小鼠的肺腫瘤體積和直接植入肺的劉易斯肺癌細胞的肝轉移增加；這一結果不同於許多體外研究，這些研究表明人類ALOX5及其某些代謝物可促進癌細胞生長，因為它發現小鼠ALOX5及其某些代謝物可能抑制癌細胞生長。該模型的研究表明，ALOX5通過其一種或多種代謝物發揮作用，通過將抑制癌症的CD4+輔助性T細胞和CD8+細胞毒性T細胞募集到植入部位來減少劉易斯癌的生長和進展。[30]人類體外和小鼠體內研究之間的這種顯着差異可能反映了物種差異、體外與體內差異或 ALOX5/Alox5功能的癌細胞類型差異。

臨床意義

編輯

炎症

編輯

研究表明ALOX5通過促進對各種急性疾病（例如病原體入侵、外傷和燒傷）的炎症反應的增加來促進先天免疫（見炎症#引發炎症的原因）；然而，ALOX5也有助於過度和慢性炎症反應的發展和進展，例如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、炎症性腸病和自身免疫性疾病。這些雙重功能可能反映了ALOX5形成以下物質的能力：

a)有效的趨化性因子，白三烯B4，以及可能還有較弱的趨化性因子，5S-HETE，它們用於吸引和激活炎症誘導細胞，如循環白血球和組織巨噬細胞和樹突狀細胞

b)SPM的脂氧素和消退素亞家族，它們傾向於抑制這些細胞以及整體炎症反應。[8][31][32]

過敏

編輯

ALOX5有助於過敏和過敏性炎症反應以及過敏性鼻炎、結膜炎、哮喘、皮疹和濕疹等疾病的發展和進展。這種活性反映了它的形成：

a)白三烯C4、白三烯D4和白三烯E4，它們促進血管通透性、收縮氣道平滑肌，並以其他方式擾亂這些組織和

b)白三烯B4和可能的5-氧代-ETE，它們是嗜酸性粒細胞（促進這種反應的細胞類型）的趨化性因子和激活劑。[8][14]

5-氧代-ETE和較小程度的5S-HETE還與另一種促過敏介質血小板活化因子協同作用，以刺激和以其他方式激活嗜酸性粒細胞。[14][33][34][35]

超敏反應

編輯

ALOX5有助於呼吸系統和皮膚的非過敏反應，例如阿司匹林加重呼吸道疾病、非甾體抗炎藥超敏反應、非甾體抗炎藥（NSAID）誘發的非過敏性鼻炎、NSAID誘發的非過敏性結膜炎、NSAID誘發的血管性水腫或NSAID誘發的蕁麻疹；它還可能導致呼吸系統對冷空氣甚至酒精飲料的超敏反應。這些病理反應可能涉及與促進過敏反應的相同的ALOX5形成的代謝物。[13][8][36]

ALOX5抑制藥物

編輯
主條目：花生四烯酸5-脂氧合酶抑制劑

上面引用的組織、動物模型以及動物和人類基因研究表明ALOX5與多種疾病有關：

a)對病原體、創傷、燒傷和其他形式的組織損傷的過度炎症反應（參見炎症#引發炎症的原因）；

b)慢性炎症性疾病，例如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、炎症性腸病、自身免疫性疾病和阿爾茨海默病；

c)過敏和過敏性炎症反應，如過敏性鼻炎、結膜炎、哮喘、皮疹和濕疹；

d)非甾體抗炎藥引起的急性非過敏反應，如哮喘、鼻炎、結膜炎、血管性水腫和蕁麻疹；

e)某些癌症的進展，例如前列腺癌和胰腺癌。然而，臨床使用抑制ALOX5的藥物治療任何這些疾病已經成功，只有齊留通及其控釋製劑，齊留通CR。

齊留通在美國被批准用於過敏性哮喘的預防和慢性治療；它還用於治療慢性非過敏反應，如非甾體抗炎藥引起的非過敏性肺、鼻和結膜反應以及運動引起的哮喘。齊留通在治療類風濕性關節炎、炎症性腸病和牛皮癬的臨床試驗中顯示出一些有益效果。[8][37]齊留通目前正在進行治療尋常痤瘡（輕度至中度炎症性面部痤瘡）的II期研究，以及將其與伊馬替尼聯合治療慢性髓細胞性白血病的I期研究（見臨床試驗）。[38][39]齊留通和齊留通CR導致2%的患者肝酶升高；因此，這兩種藥物禁用於患有活動性肝病或持續肝酶升高超過正常上限三倍的患者。在開始使用這些藥物之前，應評估肝功能，前3個月每月評估一次，第一年剩餘時間每2到3個月評估一次，之後定期評估；齊留通還具有相當不利的藥理學特徵（參見齊留通#禁忌症和警告）。[38]鑑於這些缺陷，其他靶向ALOX5的藥物正在研究中。

黃酮氧化物是純化的植物衍生生物類黃酮（包括黃芩苷和兒茶素）的專有混合物。它在體外和動物模型中抑制COX-1、COX-2和ALOX5。自2004年以來，黃酮氧化物已在美國被批准用作醫療食品，並且可以通過處方以500毫克的片劑形式用於慢性骨關節炎，商品名為Limbrel。然而，在臨床試驗中，高達10%接受黃酮氧化治療的患者出現血清肝酶升高，儘管只有1-2%的受者升高超過正常上限3倍。然而，自從它發布以來，已經有幾篇關於黃酮氧化物引起的臨床明顯急性肝損傷的報告。[40]

Setileuton（MK-0633）已完成治療哮喘、慢性阻塞性肺病和動脈粥樣硬化的II期臨床試驗（分別為NCT00404313、NCT00418613和NCT00421278）。[38][41]PF-4191834[42]已完成治療哮喘的II期研究（NCT00723021）。[38]

貫葉金絲桃素是草藥聖約翰草的一種活性成分，在微摩爾濃度下具有抑制ALOX5的活性。[43]靛玉紅-3'-單肟是天然生物鹼靛玉紅的衍生物，也被描述為在一系列無細胞和基於細胞的模型系統中有效的選擇性ALOX5抑制劑。[44]此外，薑黃素是薑黃的一種成分，是一種5-LO抑制劑，如酶的體外研究所定義。[45]

已發現乙酰-11-酮-β-乳香酸（AKBA）是一種在乳香（印度乳香）中發現的具有生物活性的乳香酸，可抑制5-脂氧合酶。乳香可減少因腦腫瘤而接受照射的患者的腦水腫，這被認為是由於 5-脂氧合酶抑制所致。[46][47]

雖然只有一種ALOX5抑制藥物已被證明可用於治療人類疾病，但其他在ALOX5啟動途徑下游起作用的藥物正在臨床使用。孟魯司特、扎魯司特和普侖司特是半胱氨酰白三烯受體1的受體拮抗劑，有助於介導白三烯C4、D4和E4的作用。這些藥物通常用作過敏性和非過敏性哮喘和鼻炎疾病的預防和長期治療[3]也可用於治療因腺樣體扁桃體肥大導致的獲得性兒童睡眠呼吸暫停（參見獲得性非炎症性肌病#飲食和創傷誘發的肌病）。[48]

然而，迄今為止，無論是白三烯B4合成抑制劑（即ALOX5或白三烯A4水解酶的阻斷劑）還是白三烯B4受體抑制劑（BLT1和BLT2）都沒有證明是有效的抗炎藥。此外，白三烯C4、D4 和E4合成阻滯劑（即ALOX5抑制劑）以及白三烯C4和D4受體拮抗劑已被證明不如皮質類固醇作為持續性哮喘的單一藥物療法，特別是在氣道阻塞患者中。作為添加到皮質類固醇中的第二種藥物，白三烯抑制劑在治療哮喘方面似乎不如β2腎上腺素受體激動藥。[49]

人類基因

編輯

ALOX5有助於形成可能促進（例如白三烯、5-氧代-ETE）的PUFA代謝物，同時也有助於抑制（即脂氧素、消退素）疾病的代謝物。因此，ALOX5的表達或活性由於其基因的變化而出現的給定異常可能會促進或抑制炎症，這取決於這些相反的代謝物在調節所檢查的特定類型反應中的相對作用。此外，迄今為止研究的ALOX5相關組織反應受到多種遺傳、環境和發育變量的影響，這些變量可能會影響ALOX5表達或功能異常的後果。因此，ALOX5基因的異常可能因所研究的人群和個體而異。

過敏性哮喘

編輯

人類ALOX5基因的上游啟動子通常具有5個GGGCCGG重複序列，這些重複序列與Sp1轉錄因子結合，從而增加基因對ALOX5的轉錄。在土耳其安卡拉對624名哮喘兒童的研究中，這五個重複啟動子區域的純合子變體更可能患有嚴重哮喘。這些變體與其嗜酸性粒細胞中ALOX5水平降低以及白三烯C4產生減少有關。[50]這些數據表明ALOX5可能有助於減輕哮喘的嚴重程度，可能是通過將PUFA代謝為專門的促分解介質。[51]促進ALOX5活性（即5-脂氧合酶激活蛋白）、將ALOX5的初始產物5S-HPETE代謝為白三烯B4（即白三烯A4水解酶）或負責介導細胞受體的基因中的單核苷酸多態性差異在單一人群研究中，細胞對下游ALOX5產物白三烯C4和D4（即CYSLTR1和CYSLTR2）的反應與哮喘的存在有關。這些研究表明，遺傳變異可能在過敏性哮喘的總體易感性中發揮作用，儘管相對較小。[50]

非甾體抗炎藥引起的非過敏反應

編輯

阿司匹林和其他非甾體抗炎藥（NSAID）可引起NSAID加重疾病（N-ER​​D）。這些最近被分為5組，其中3組不是由經典免疫機制引起的，並且與ALOX5的功能有關：

1)非甾體抗炎藥加重呼吸系統疾病（NERD），即支氣管氣道阻塞症狀、呼吸困難、和/或有哮喘和/或鼻竇炎病史的患者在服用NSAID後不久出現鼻塞/鼻漏；

2)非甾體抗炎藥加重的皮膚病（NECD），即有慢性蕁麻疹病史的患者在服用非甾體抗炎藥後不久出現風團反應和/或血管性水腫反應；

3)非甾體抗炎藥引起的蕁麻疹/血管性水腫（NIUA、即無慢性蕁麻疹病史的患者在服用非甾體抗炎藥後不久出現風團和/或血管性水腫症狀）。[52]

基因多態性ALOX5基因中的單核苷酸多態性（SNP）變體ALOX5-1708 G>A與韓國患者NSAID誘導的哮喘和三個SNP ALOX5變體相關：rs4948672、[53] rs1565096、[54]和rs7894352，[55]與西班牙患者的非甾體抗炎藥引起的皮膚反應有關。[33]

動脈粥樣硬化

編輯

通過頸動脈內膜-中層厚度測量判斷，470名受試者（非西班牙裔白人，55.1%；西班牙裔，29.6%；亞洲或太平洋島民，7.7 和；非洲裔美國人，5.3%，以及其他人，2.3%）的ALOX5基因啟動子的主要五個串聯重複Sp1結合基序（GGGCCGG）的兩個變異的攜帶者與動脈粥樣硬化的嚴重程度呈正相關。變異等位基因涉及對五個串聯基序等位基因的Sp1基序的缺失（一個或兩個）或添加（一個、兩個或三個）。[56]

參見

編輯

參考文獻

編輯
  1. ^ Funk CD, Hoshiko S, Matsumoto T, Rdmark O, Samuelsson B. Characterization of the human 5-lipoxygenase gene. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Apr 1989, 86 (8): 2587–91. Bibcode:1989PNAS...86.2587F. PMC 286962  . PMID 2565035. doi:10.1073/pnas.86.8.2587  . 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 Ochs MJ, Suess B, Steinhilber D. 5-lipoxygenase mRNA and protein isoforms. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2014, 114 (1): 78–82. PMID 24020397. doi:10.1111/bcpt.12115. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 Anwar Y, Sabir JS, Qureshi MI, Saini KS. 5-lipoxygenase: a promising drug target against inflammatory diseases-biochemical and pharmacological regulation. Current Drug Targets. 2014, 15 (4): 410–22. PMID 24313690. doi:10.2174/1389450114666131209110745. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 Rådmark O, Werz O, Steinhilber D, Samuelsson B. 5-Lipoxygenase, a key enzyme for leukotriene biosynthesis in health and disease. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 2015, 1851 (4): 331–9. PMID 25152163. doi:10.1016/j.bbalip.2014.08.012. 
  5. ^ KEGG REACTION: R01595. www.genome.jp. [2022-09-30]. （原始內容存檔於2008-03-04）. 
  6. ^ Reaction R03058 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） at KEGG Pathway Database.
  7. ^ Ahmad S, Thulasingam M, Palombo I, Daley DO, Johnson KA, Morgenstern R, Haeggström JZ, Rinaldo-Matthis A. Trimeric microsomal glutathione transferase 2 displays one third of the sites reactivity. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 2015, 1854 (10 Pt A): 1365–71. PMID 26066610. doi:10.1016/j.bbapap.2015.06.003. 
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 Haeggström JZ, Funk CD. Lipoxygenase and leukotriene pathways: biochemistry, biology, and roles in disease. Chemical Reviews. 2011, 111 (10): 5866–98. PMID 21936577. doi:10.1021/cr200246d. [失效連結]
  9. ^ Wykle RL, Wijkander J, Nixon AB, Daniel LW, O'Flaherty JT. Activation of 85 kDa PLA2 by eicosanoids in human neutrophils and eosinophils. Advances in Experimental Medicine and Biology. 1996, 416: 327–31. ISBN 978-1-4899-0181-1. PMID 9131168. doi:10.1007/978-1-4899-0179-8_52. 
  10. ^ Burke JE, Dennis EA. Phospholipase A2 biochemistry. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2009, 23 (1): 49–59. PMC 2823292  . PMID 18931897. doi:10.1007/s10557-008-6132-9. 
  11. ^ 11.0 11.1 Romano M, Cianci E, Simiele F, Recchiuti A. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. European Journal of Pharmacology. 2015, 760: 49–63. PMID 25895638. doi:10.1016/j.ejphar.2015.03.083. 
  12. ^ 12.0 12.1 Powell WS, Rokach J. Biosynthesis, biological effects, and receptors of hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs) and oxoeicosatetraenoic acids (oxo-ETEs) derived from arachidonic acid. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 2015, 1851 (4): 340–55. PMC 5710736  . PMID 25449650. doi:10.1016/j.bbalip.2014.10.008. 
  13. ^ 13.0 13.1 Liu M, Yokomizo T. The role of leukotrienes in allergic diseases. Allergology International. 2015, 64 (1): 17–26. PMID 25572555. doi:10.1016/j.alit.2014.09.001  . 
  14. ^ 14.0 14.1 14.2 14.3 Powell WS, Rokach J. The eosinophil chemoattractant 5-oxo-ETE and the OXE receptor. Progress in Lipid Research. 2013, 52 (4): 651–65. PMC 5710732  . PMID 24056189. doi:10.1016/j.plipres.2013.09.001. 
  15. ^ O'Flaherty JT, Rogers LC, Paumi CM, Hantgan RR, Thomas LR, Clay CE, High K, Chen YQ, Willingham MC, Smitherman PK, Kute TE, Rao A, Cramer SD, Morrow CS. 5-Oxo-ETE analogs and the proliferation of cancer cells. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. October 2005, 1736 (3): 228–36. PMID 16154383. doi:10.1016/j.bbalip.2005.08.009. 
  16. ^ Avis IM, Jett M, Boyle T, Vos MD, Moody T, Treston AM, Martínez A, Mulshine JL. Growth control of lung cancer by interruption of 5-lipoxygenase-mediated growth factor signaling. The Journal of Clinical Investigation. February 1996, 97 (3): 806–13. PMC 507119  . PMID 8609238. doi:10.1172/JCI118480. 
  17. ^ Ding XZ, Tong WG, Adrian TE. Multiple signal pathways are involved in the mitogenic effect of 5(S)-HETE in human pancreatic cancer. Oncology. 2003, 65 (4): 285–94. PMID 14707447. S2CID 22159108. doi:10.1159/000074640. 
  18. ^ Hu Y, Li S. Survival regulation of leukemia stem cells. Cellular and Molecular Life Sciences. 2016, 73 (5): 1039–50. PMID 26686687. S2CID 2744344. doi:10.1007/s00018-015-2108-7. 
  19. ^ 19.0 19.1 Bäck M, Powell WS, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE. Update on leukotriene, lipoxin and oxoeicosanoid receptors: IUPHAR Review 7. British Journal of Pharmacology. 2014, 171 (15): 3551–74. PMC 4128057  . PMID 24588652. doi:10.1111/bph.12665. 
  20. ^ Cho NK, Joo YC, Wei JD, Park JI, Kim JH. BLT2 is a pro-tumorigenic mediator during cancer progression and a therapeutic target for anti-cancer drug development. American Journal of Cancer Research. 2013, 3 (4): 347–55. PMC 3744015  . PMID 23977445. 
  21. ^ 21.0 21.1 Maaløe T, Schmidt EB, Svensson M, Aardestrup IV, Christensen JH. The effect of n-3 polyunsaturated fatty acids on leukotriene B4 and leukotriene B5 production from stimulated neutrophil granulocytes in patients with chronic kidney disease. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids. Jul 2011, 85 (1): 37–41. PMID 21530211. doi:10.1016/j.plefa.2011.04.004. 
  22. ^ 22.0 22.1 Serhan CN, Chiang N, Dalli J. The resolution code of acute inflammation: Novel pro-resolving lipid mediators in resolution. Seminars in Immunology. 2015, 27 (3): 200–15. PMC 4515371  . PMID 25857211. doi:10.1016/j.smim.2015.03.004. 
  23. ^ 23.0 23.1 23.2 23.3 Qu Q, Xuan W, Fan GH. Roles of resolvins in the resolution of acute inflammation. Cell Biology International. 2015, 39 (1): 3–22. PMID 25052386. S2CID 10160642. doi:10.1002/cbin.10345. 
  24. ^ 24.0 24.1 Barden AE, Mas E, Mori TA. n-3 Fatty acid supplementation and proresolving mediators of inflammation. Current Opinion in Lipidology. 2016, 27 (1): 26–32AT–RVD1 [2022-10-01]. PMID 26655290. S2CID 45820130. doi:10.1097/MOL.0000000000000262. （原始內容存檔於2020-09-15）. 
  25. ^ Santos PC, Santos DA, Ribeiro LS, Fagundes CT, de Paula TP, Avila TV, Baltazar Lde M, Madeira MM, Cruz Rde C, Dias AC, Machado FS, Teixeira MM, Cisalpino PS, Souza DG. The pivotal role of 5-lipoxygenase-derived LTB4 in controlling pulmonary paracoccidioidomycosis. PLOS Neglected Tropical Diseases. 2013, 7 (8): e2390. PMC 3749973  . PMID 23991239. doi:10.1371/journal.pntd.0002390. 
  26. ^ Alox5 – arachidonate 5-lipoxygenase. WikiGenes. [2022-10-01]. （原始內容存檔於2022-10-05）. 
  27. ^ Fahel JS, de Souza MB, Gomes MT, Corsetti PP, Carvalho NB, Marinho FA, de Almeida LA, Caliari MV, Machado FS, Oliveira SC. 5-Lipoxygenase negatively regulates Th1 response during Brucella abortus infection in mice. Infection and Immunity. 2015, 83 (3): 1210–6. PMC 4333460  . PMID 25583526. doi:10.1128/IAI.02592-14. 
  28. ^ Canavaci AM, Sorgi CA, Martins VP, Morais FR, de Sousa ÉV, Trindade BC, Cunha FQ, Rossi MA, Aronoff DM, Faccioli LH, Nomizo A. The acute phase of Trypanosoma cruzi infection is attenuated in 5-lipoxygenase-deficient mice. Mediators of Inflammation. 2014, 2014: 893634. PMC 4137569  . PMID 25165415. doi:10.1155/2014/893634  . 
  29. ^ Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD. Lipid mediators in the resolution of inflammation. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2015, 7 (2): a016311. PMC 4315926  . PMID 25359497. doi:10.1101/cshperspect.a016311. 
  30. ^ Poczobutt JM, Nguyen TT, Hanson D, Li H, Sippel TR, Weiser-Evans MC, Gijon M, Murphy RC, Nemenoff RA. Deletion of 5-Lipoxygenase in the Tumor Microenvironment Promotes Lung Cancer Progression and Metastasis through Regulating T Cell Recruitment. Journal of Immunology. 2016, 196 (2): 891–901. PMC 4705594  . PMID 26663781. doi:10.4049/jimmunol.1501648. 
  31. ^ Rossi AG, O'Flaherty JT. Bioactions of 5-hydroxyicosatetraenoate and its interaction with platelet-activating factor. Lipids. 1991, 26 (12): 1184–8. PMID 1668115. S2CID 3964822. doi:10.1007/bf02536528. 
  32. ^ Basil MC, Levy BD. Specialized pro-resolving mediators: endogenous regulators of infection and inflammation. Nature Reviews. Immunology. 2016, 16 (1): 51–67. PMC 5242505  . PMID 26688348. doi:10.1038/nri.2015.4. 
  33. ^ 33.0 33.1 Oussalah A, Mayorga C, Blanca M, Barbaud A, Nakonechna A, Cernadas J, Gotua M, Brockow K, Caubet JC, Bircher A, Atanaskovic M, Demoly P, K Tanno L, Terreehorst I, Laguna JJ, Romano A, Guéant JL. Genetic variants associated with drugs-induced immediate hypersensitivity reactions: a PRISMA-compliant systematic review. Allergy. 2016, 71 (4): 443–62. PMID 26678823. doi:10.1111/all.12821  . 
  34. ^ O'Flaherty JT, Kuroki M, Nixon AB, Wijkander J, Yee E, Lee SL, Smitherman PK, Wykle RL, Daniel LW. 5-Oxo-eicosatetraenoate is a broadly active, eosinophil-selective stimulus for human granulocytes. Journal of Immunology. 1996, 157 (1): 336–42. PMID 8683135. 
  35. ^ Schauberger E, Peinhaupt M, Cazares T, Lindsley AW. Lipid Mediators of Allergic Disease: Pathways, Treatments, and Emerging Therapeutic Targets. Current Allergy and Asthma Reports. 2016, 16 (7): 48. PMC 5515624  . PMID 27333777. doi:10.1007/s11882-016-0628-3. 
  36. ^ Barros R, Moreira A, Padrão P, Teixeira VH, Carvalho P, Delgado L, Lopes C, Severo M, Moreira P. Dietary patterns and asthma prevalence, incidence and control. Clinical & Experimental Allergy. 2015, 45 (11): 1673–80. PMID 25818037. S2CID 32499209. doi:10.1111/cea.12544. 
  37. ^ Fanning LB, Boyce JA. Lipid mediators and allergic diseases. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2013, 111 (3): 155–62. PMC 4088989  . PMID 23987187. doi:10.1016/j.anai.2013.06.031. 
  38. ^ 38.0 38.1 38.2 38.3 Steinhilber D, Hofmann B. Recent advances in the search for novel 5-lipoxygenase inhibitors. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2014, 114 (1): 70–7. PMID 23953428. doi:10.1111/bcpt.12114  . 
  39. ^ Cingi C, Muluk NB, Ipci K, Şahin E. Antileukotrienes in upper airway inflammatory diseases. Current Allergy and Asthma Reports. 2015, 15 (11): 64. PMID 26385352. S2CID 38854822. doi:10.1007/s11882-015-0564-7. 
  40. ^ Flavocoxid Drug Record. LiverTox. United States National Library of Medicine. [2022-10-03]. （原始內容存檔於2019-08-19）. 
  41. ^ Clinical trial number NCT00404313 for "The Effect of MK0633 in Patients With Chronic Asthma" at ClinicalTrials.gov
  42. ^ PF-4191834. MedKoo Biosciences, Inc. [2022-10-03]. （原始內容存檔於2022-10-06）. 
  43. ^ Albert D, Zündorf I, Dingermann T, Müller WE, Steinhilber D, Werz O. Hyperforin is a dual inhibitor of cyclooxygenase-1 and 5-lipoxygenase. Biochemical Pharmacology. Dec 2002, 64 (12): 1767–75. PMID 12445866. doi:10.1016/s0006-2952(02)01387-4. 
  44. ^ Blazevic T, Schaible AM, Weinhäupl K, Schachner D, Nikels F, Weinigel C, Barz D, Atanasov AG, Pergola C, Werz O, Dirsch VM, Heiss EH. Indirubin-3'-monoxime exerts a dual mode of inhibition towards leukotriene-mediated vascular smooth muscle cell migration. Cardiovascular Research. Mar 2014, 101 (3): 522–32. PMC 3928003  . PMID 24368834. doi:10.1093/cvr/cvt339. 
  45. ^ Bishayee K, Khuda-Bukhsh AR. 5-lipoxygenase antagonist therapy: a new approach towards targeted cancer chemotherapy. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. Sep 2013, 45 (9): 709–19. PMID 23752617. doi:10.1093/abbs/gmt064  . 
  46. ^ Kirste S. Antiödematöse Wirkung von Boswellia serrata auf das Strahlentherapie-assoziierte Hirnödem [Anti-edematous effect of Boswellia serrata on radiation therapy – associated brain edema] (Ph.D.論文). Breisgau, Germany: University Freiburg. 2009 [2022-10-03]. （原始內容存檔於2021-08-29） （德語）. 
  47. ^ Kirste S, Treier M, Wehrle SJ, Becker G, Abdel-Tawab M, Gerbeth K, et al. Boswellia serrata acts on cerebral edema in patients irradiated for brain tumors: a prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind pilot trial. Cancer. August 2011, 117 (16): 3788–95. PMID 21287538. S2CID 11283379. doi:10.1002/cncr.25945  . 
  48. ^ Kar M, Altıntoprak N, Muluk NB, Ulusoy S, Bafaqeeh SA, Cingi C. Antileukotrienes in adenotonsillar hypertrophy: a review of the literature. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2016, 273 (12): 4111–4117. PMID 26980339. S2CID 31311115. doi:10.1007/s00405-016-3983-8. 
  49. ^ Kuhn H, Banthiya S, van Leyen K. Mammalian lipoxygenases and their biological relevance. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 2015, 1851 (4): 308–30. PMC 4370320  . PMID 25316652. doi:10.1016/j.bbalip.2014.10.002. 
  50. ^ 50.0 50.1 Tantisira KG, Drazen JM. Genetics and pharmacogenetics of the leukotriene pathway. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2009, 124 (3): 422–7. PMC 2794036  . PMID 19665766. doi:10.1016/j.jaci.2009.06.035. 
  51. ^ Duvall MG, Levy BD. DHA- and EPA-derived resolvins, protectins, and maresins in airway inflammation. European Journal of Pharmacology. 2016, 785: 144–55. PMC 4854800  . PMID 26546247. doi:10.1016/j.ejphar.2015.11.001. 
  52. ^ Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, Blanca M, Blanca-Lopez N, Bochenek G, Brockow K, Campo P, Celik G, Cernadas J, Cortellini G, Gomes E, Niżankowska-Mogilnicka E, Romano A, Szczeklik A, Testi S, Torres MJ, Wöhrl S, Makowska J. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2013, 68 (10): 1219–32. PMID 24117484. S2CID 32169451. doi:10.1111/all.12260. 
  53. ^ Reference SNP (refSNP) Cluster Report: rs4948672. NCBI dbSNP. 
  54. ^ Reference SNP (refSNP) Cluster Report: rs1565096. NCBI dbSNP. [2022-10-03]. （原始內容存檔於2016-09-19）. 
  55. ^ Reference SNP (refSNP) Cluster Report: rs7894352. NCBI dbSNP. [2022-10-03]. （原始內容存檔於2016-09-19）. 
  56. ^ Dwyer JH, Allayee H, Dwyer KM, Fan J, Wu H, Mar R, Lusis AJ, Mehrabian M. Arachidonate 5-lipoxygenase promoter genotype, dietary arachidonic acid, and atherosclerosis. The New England Journal of Medicine. 2004, 350 (1): 29–37. PMID 14702425. doi:10.1056/NEJMoa025079. 

外部連結

編輯
取自「https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=花生四烯酸5-脂氧合酶&oldid=79105109」