丙磺舒

丙磺舒
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）	Probalan，Benemid（舊稱）
其他名稱	羧苯磺丙胺、本尼米德、4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a682395
給藥途徑	口服
ATC碼	M04AB01 (WHO) ;
法律規範狀態
法律規範	處方藥（℞-only）;
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率	75-95%
生物半衰期	2-6小時(計量: 0.5-1 g)
排泄途徑	腎(77-88%)
識別資訊
	IUPAC命名法 4-(dipropylsulfamoyl)benzoic acid; 4-(二丙氨基磺酰基)苯甲酸; ;
CAS號	57-66-9
PubChem CID	4911;
IUPHAR/BPS	4357;
DrugBank	DB01032 ;
ChemSpider	4742 ;
UNII	PO572Z7917;
KEGG	D00475 ;
ChEMBL	ChEMBL897 ;
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID9021188 ;
ECHA InfoCard	100.000.313
化學資訊
化學式	C13H19NO4S
摩爾質量	285.36 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））	交互式圖像;
	SMILES O=S(=O)(N(CCC)CCC)c1ccc(C(=O)O)cc1;
	InChI InChI=1S/C13H19NO4S/c1-3-9-14(10-4-2)19(17,18)12-7-5-11(6-8-12)13(15)16/h5-8H,3-4,9-10H2,1-2H3,(H,15,16) ; Key:DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N ;

丙磺舒^[2]（INN：probenecid，縮寫：PBN，化學名：對-[(二丙氨基)磺酰基]苯甲酸^[3]，別名：羧苯磺胺^[4]^:1-2）是一種化學藥物。為促尿酸排泄劑和抗生素輔助藥物。用於治療慢性痛風和β-內酰胺抗生素、頭孢菌素藥物增效劑。

歷史

丙磺舒於1949年由Miller、Ziegler和Sprague首次合成，並命名為「Benemid」^[5]^[1]。

第二次世界大戰期間，由於青黴素價格昂貴且稀缺，霍華德·弗洛里為首的科研人員希望通過尋找一種藥物來減少腎臟對青黴素的排泄來延長藥效，減少青黴素用量。研究者在先後嘗試馬尿酸、卡林酰胺（carinamide）、卡龍酰胺（caronamide）等苯甲酸衍生物之後。丙磺舒以低毒性，延長青黴素半衰期效果強而被選中，並於1950被被默沙東實驗室正式作為青黴素輔助用藥。並開啟了1950-1960年代丙磺舒與β-內酰胺抗生素相互作用機制的研究活躍時期^[4]^{:前言+12-14}。同期又發現其具有促進尿酸排泄作用，其適應症擴大到慢性痛風。^[6]，但隨着抗生素生產技術的發展，丙磺舒的抗生素輔助用途被逐漸放棄^[1]。

1960年代曾因發現被發現可以阻斷酸代謝物從中樞神經系統流出，因此成為研究腦和腦脊液神經遞質水平的重要工具。並誕生了「丙磺舒測試」技術用於研究抑鬱症及其他心理和神經系統疾病^[1]^[7]。

1987年泛美運動會首次檢測到有運動員用丙磺舒掩蔽類固醇藥物檢測。1988年被國際奧委會列入禁藥清單^[8]。

理化性質

丙磺舒為白色無臭粉末。

熔點：198-201℃。
溶解性：溶於丙酮、乙醇、氯仿等有機溶劑、幾乎不溶於水和稀酸溶液。
脂溶性，Kp值（氯仿/ 0.1 M HCl）>2000
電離：為弱酸，pKa=3.4（水）、5.8（甲醇）^[3]^[4]^:1

醫學用途

促進尿酸排泄：

用於治療慢性痛風和高尿酸血症。因為肝腎毒性原因在中國大陸已經被淘汰^[9]。

藥物增效劑：

主要用於增加β-內酰胺抗生素、頭孢菌素等抗生素的血藥濃度和半衰期，減小抗生素用量和次數，降低不良反應和耐藥株產生^[10]。

同時發現對於齊多夫定、西多福韋、更昔洛韋等抗病毒藥物也有一定增效作用^[4]^:15^[11]。

掩蔽劑：

作為掩蔽劑，用於掩蔽某些運動員違禁藥物的檢測（尿檢）^[12]^[13]。

不良反應

常見不良反應：噁心、食欲不振、頭暈、嘔吐、頭痛、牙齦疼痛或尿頻等。罕見不良反應：血小板減少症、溶血性貧血、白血病和腦病變^[14]^[15]。

丙磺舒理論上會引起尿酸鹽晶體的在尿路沉積，增加腎結石、腎絞痛和腎功能損害的風險^[16]。因此腎結石和/或腎功能不全的患者被限制使用丙磺舒^[9]。

藥物相互作用

丙磺舒除了可以通過減少上述β-內酰胺類抗生素和抗病毒藥物的排泄來實現血藥濃度增加外，還對卡托普利、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、喹諾酮類、甲氨蝶呤和勞拉西泮等藥物起減少排泄作用，從而導致這些藥物的濃度增加^[11]。

藥理學

吸收與代謝

丙磺舒口服吸收率高，與白蛋白結合率高，血漿球蛋白結合率低。除腎臟外，丙磺舒不會在組織和器官中積蓄，主要在腎臟腎小管中積蓄。且因其脂溶性可透過血腦屏障。

丙磺舒在體內代謝途徑：首先經過丙基側臉氧化、然後與葡萄糖醛酸結合形成乙醇葡萄糖醛酸化合物代謝產物或者丙磺舒原型藥物直接排泄^[4]^:2-4^[7]。

排泄

丙磺舒主要經腎排泄，排泄產物少部分為原型藥物(5-11%),大部分主要為丙磺舒的酰基葡萄糖醛酸結合物(約佔55.7%)，其在腎小管細胞中生成，其餘排泄產物為約等量的4種丙磺舒的單N-丙基、仲醇、羧酸、伯醇^{[註 1]}形式代謝產物^[4]^:4-6^[7]。

作用機制

丙磺舒作為酸性化合物，本身以及代謝產物通過作用於腎近曲小管的有機陰離子轉運蛋白(OAT)中尿酸鹽轉運蛋白（Urate Transporter 1，URAT1）的主動排泌作用，抑制尿酸鹽在腎小管的重吸收使得尿酸從尿液中排出，從而減低血液尿酸濃度^[17]^[18]^[4]^:12-16。同時可通過抑制泛連接蛋白-1（Pannexin-1）減少白細胞介素-1β( IL-1β)來減少痛風結石造成的炎症反應^[19]

丙磺舒作用於OAT，除了抑制尿酸重吸收外，還可與青黴素等β-內酰胺類抗生素競爭排泄，從而增加抗生素血液濃度^[20]。頭孢菌素和西多福韋的腎毒性也是通過這些OAT介導的，因此丙磺舒可用於減少這些藥物的腎毒性作用^[11]^[4]^:17-18。

合成

4-氰基苯磺酰氯經二丙胺磺胺化，後酸性下水解即可得到丙磺舒

註釋

^ 丙磺舒N上一個丙基側基（-Pr）分別變為-H，-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂COOH、-CH₂CHOHCH₃

參考文獻

^ ^1.0 ^1.1 ^1.2 ^1.3 Nathan Robbins, Sheryl E Koch, Michael Tranter, Jack Rubinstein. The history and future of probenecid. Cardiovasc Toxicol. 2012, 12: 1–9. PMID 21938493. doi:10.1007/s12012-011-9145-8.
^ 中華人民共和國國家衛生健康委員會. 卫生部关于印发《处方常用药品通用名目录》的通知（卫医发[2007]101号）. 中華人民共和國國家衛生健康委員會辦公廳. [2024-06-23].
^ ^3.0 ^3.1 國家藥典委員會. 丙磺舒. 中華人民共和國藥典：2020版. [2024-06-23].
^ ^4.0 ^4.1 ^4.2 ^4.3 ^4.4 ^4.5 ^4.6 ^4.7 吳曉輝;董濤 (2006).
^ SE McKinney, HM Peck, JM Bochey, BB Byham, GS Schuchardt, KH Beyer. Benemid, p-(DI-n-propylsulfamyl)-benzoic acid; toxicologic properties 102 (3): 208–214. 1951. PMID 14851208.
^ Mason RM. Studies on the effect of probenecid (benemid) in gout. Annals of the Rheumatic Diseases. June 1954, 13 (2): 120–130. PMC 1030399  . PMID 13171805. doi:10.1136/ard.13.2.120.
^ ^7.0 ^7.1 ^7.2 García-Rodríguez C, Mujica P, Illanes-González J, López A, Vargas C, Sáez JC, González-Jamett A, Ardiles ÁO. Probenecid, an Old Drug with Potential New Uses for Central Nervous System Disorders and Neuroinflammation. Biomedicines. 2023, 11 (6): 1516. PMID 37371611. doi:10.3390/biomedicines11061516.
^ Wilson W, Derse E (編). Doping in Elite Sport: The Politics of Drugs in the Olympic Movement. Human Kinetics. 2001: 86. ISBN 0-7360-0329-0.
^ ^9.0 ^9.1 張學武. 痛风关节炎治疗中几个备受关注的问题. 北京大學學報醫學版. 2021, 53 (6): 1017–1019. PMID PMC8695142 請檢查|pmid=值 (幫助). doi:10.19723/j.issn.1671-167X.2021.06.001  .
^ Cox VC, Zed PJ. Once-daily cefazolin and probenecid for skin and soft tissue infections. The Annals of Pharmacotherapy. March 2004, 38 (3): 458–463. PMID 14970368. S2CID 11449580. doi:10.1345/aph.1d251.
^ ^11.0 ^11.1 ^11.2 Cunningham RF, Israili ZH, Dayton PG. Clinical pharmacokinetics of probenecid. Clinical Pharmacokinetics. March–April 1981, 6 (2): 135–151. PMID 7011657. S2CID 24497865. doi:10.2165/00003088-198106020-00004.
^ Morra V, Davit P, Capra P, Vincenti M, Di Stilo A, Botrè F. Fast gas chromatographic/mass spectrometric determination of diuretics and masking agents in human urine: Development and validation of a productive screening protocol for antidoping analysis. Journal of Chromatography A. December 2006, 1135 (2): 219–229. PMID 17027009. S2CID 20282106. doi:10.1016/j.chroma.2006.09.034. hdl:2318/40201  .
^ 世界反兴奋剂条例国际标准禁用清单 (PDF). 國家體育總局. [2024-06-23].
^ Kydd AS, Seth R, Buchbinder R, Edwards CJ, Bombardier C. Uricosuric medications for chronic gout. The Cochrane Database of Systematic Reviews. November 2014, (11): CD010457. PMID 25392987. doi:10.1002/14651858.CD010457.pub2  .
^ 衞生署藥物辦公室. 藥物簡介 - 痛風藥物. 香港衞生署藥物辦公室.
^ 沙靜姝. 抗痛风药物概述. 國外醫藥.合成藥.生化藥.製劑分冊. 1982, (01): 1–5.
^ Zihan Hou, Aijinxiu Ma, Jiale Mao, Danni Song, Xu Zhao. Overview of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of URAT1 inhibitors for the treatment of hyperuricemia and gout. Expert Opin Drug Metab Toxicol . 2023, 19 (12): 895–909. PMID 37994776. doi:10.1080/17425255.2023.2287477.
^ Probenecid. PubChem. U.S. National Library of Medicine. [2022-06-12].
^ Silverman W, Locovei S, Dahl G. Probenecid, a gout remedy, inhibits pannexin 1 channels. American Journal of Physiology. Cell Physiology. September 2008, 295 (3): C761–C767. PMC 2544448  . PMID 18596212. doi:10.1152/ajpcell.00227.2008.
^ Ho RH. 4.25 - Uptake Transporters. McQueen CA, Kim RB (編). Comprehensive Toxicology Second. Oxford: Elsevier. January 2010: 519–556. ISBN 978-0-08-046884-6. doi:10.1016/B978-0-08-046884-6.00425-5 （英語）.

參考書目

吳曉輝; 董濤. 丙磺舒与β-内酰胺类抗生素第一版. 上海: 上海科技教育出版社. 2006年10月. ISBN 7-5428-4258-7.

[17] 丙磺舒N上一個丙基側基（-Pr）分別變為-H，-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂COOH、-CH₂CHOHCH₃

[历史-1] 1.0 ^1.1 ^1.2 ^1.3 Nathan Robbins, Sheryl E Koch, Michael Tranter, Jack Rubinstein. The history and future of probenecid. Cardiovasc Toxicol. 2012, 12: 1–9. PMID 21938493. doi:10.1007/s12012-011-9145-8.

[2] 中華人民共和國國家衛生健康委員會. 卫生部关于印发《处方常用药品通用名目录》的通知（卫医发[2007]101号）. 中華人民共和國國家衛生健康委員會辦公廳. [2024-06-23].

[药典-3] 3.0 ^3.1 國家藥典委員會. 丙磺舒. 中華人民共和國藥典：2020版. [2024-06-23].

[FOOTNOTE吴晓辉;董涛2006-4] 4.0 ^4.1 ^4.2 ^4.3 ^4.4 ^4.5 ^4.6 ^4.7 吳曉輝;董濤 (2006).

[5] SE McKinney, HM Peck, JM Bochey, BB Byham, GS Schuchardt, KH Beyer. Benemid, p-(DI-n-propylsulfamyl)-benzoic acid; toxicologic properties 102 (3): 208–214. 1951. PMID 14851208.

[pmid13171805-6] Mason RM. Studies on the effect of probenecid (benemid) in gout. Annals of the Rheumatic Diseases. June 1954, 13 (2): 120–130. PMC 1030399  . PMID 13171805. doi:10.1136/ard.13.2.120.

[神经学-7] 7.0 ^7.1 ^7.2 García-Rodríguez C, Mujica P, Illanes-González J, López A, Vargas C, Sáez JC, González-Jamett A, Ardiles ÁO. Probenecid, an Old Drug with Potential New Uses for Central Nervous System Disorders and Neuroinflammation. Biomedicines. 2023, 11 (6): 1516. PMID 37371611. doi:10.3390/biomedicines11061516.

[8] Wilson W, Derse E (編). Doping in Elite Sport: The Politics of Drugs in the Olympic Movement. Human Kinetics. 2001: 86. ISBN 0-7360-0329-0.

[北大-9] 9.0 ^9.1 張學武. 痛风关节炎治疗中几个备受关注的问题. 北京大學學報醫學版. 2021, 53 (6): 1017–1019. PMID PMC8695142 請檢查|pmid=值 (幫助). doi:10.19723/j.issn.1671-167X.2021.06.001  .

[10] Cox VC, Zed PJ. Once-daily cefazolin and probenecid for skin and soft tissue infections. The Annals of Pharmacotherapy. March 2004, 38 (3): 458–463. PMID 14970368. S2CID 11449580. doi:10.1345/aph.1d251.

[pmid7011657-11] 11.0 ^11.1 ^11.2 Cunningham RF, Israili ZH, Dayton PG. Clinical pharmacokinetics of probenecid. Clinical Pharmacokinetics. March–April 1981, 6 (2): 135–151. PMID 7011657. S2CID 24497865. doi:10.2165/00003088-198106020-00004.

[pmid17027009-12] Morra V, Davit P, Capra P, Vincenti M, Di Stilo A, Botrè F. Fast gas chromatographic/mass spectrometric determination of diuretics and masking agents in human urine: Development and validation of a productive screening protocol for antidoping analysis. Journal of Chromatography A. December 2006, 1135 (2): 219–229. PMID 17027009. S2CID 20282106. doi:10.1016/j.chroma.2006.09.034. hdl:2318/40201  .

[13] 世界反兴奋剂条例国际标准禁用清单 (PDF). 國家體育總局. [2024-06-23].

[pmid25392987-14] Kydd AS, Seth R, Buchbinder R, Edwards CJ, Bombardier C. Uricosuric medications for chronic gout. The Cochrane Database of Systematic Reviews. November 2014, (11): CD010457. PMID 25392987. doi:10.1002/14651858.CD010457.pub2  .

[15] 衞生署藥物辦公室. 藥物簡介 - 痛風藥物. 香港衞生署藥物辦公室.

[16] 沙靜姝. 抗痛风药物概述. 國外醫藥.合成藥.生化藥.製劑分冊. 1982, (01): 1–5.

[18] Zihan Hou, Aijinxiu Ma, Jiale Mao, Danni Song, Xu Zhao. Overview of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of URAT1 inhibitors for the treatment of hyperuricemia and gout. Expert Opin Drug Metab Toxicol . 2023, 19 (12): 895–909. PMID 37994776. doi:10.1080/17425255.2023.2287477.

[19] Probenecid. PubChem. U.S. National Library of Medicine. [2022-06-12].

[pmid18596212-20] Silverman W, Locovei S, Dahl G. Probenecid, a gout remedy, inhibits pannexin 1 channels. American Journal of Physiology. Cell Physiology. September 2008, 295 (3): C761–C767. PMC 2544448  . PMID 18596212. doi:10.1152/ajpcell.00227.2008.

[21] Ho RH. 4.25 - Uptake Transporters. McQueen CA, Kim RB (編). Comprehensive Toxicology Second. Oxford: Elsevier. January 2010: 519–556. ISBN 978-0-08-046884-6. doi:10.1016/B978-0-08-046884-6.00425-5 （英語）.

[2]

[3]

[4]

[1]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[註 1]

[17]

[18]

[19]

[20]

丙磺舒

目次

歷史