德布納-米勒反應

德布納-米勒反應（Doebner–Miller reaction），又稱Skraup–Doebner–von Miller喹啉合成

芳胺與α,β-不飽和羰基化合物縮合，生成取代喹啉。^[1]^[2]^[3]^[4]

反應是以捷克化學家 Zdenko Hans Skraup (1850－1910) 以及德國化學家 Oscar Döbner (1850－1907) 和 Wilhelm von Miller (1848－1899) 的名字命名。通過兩個羰基化合物的羥醛縮合在反應中原位生成α,β-不飽和羰基化合物並進行反應的方法也稱為「Beyer喹啉合成法」。

反應可為四氯化錫、三氟甲磺酸鈧、碘等路易斯酸或對甲苯磺酸、高氯酸等質子酸所催化。

反應機理

與同為喹啉合成法的Skraup反應一樣，此反應的具體機理亦有爭議。2006年 Denmark^[5] 等以4-對異丙基苯胺 (1)與胡薄荷酮 (2)為原料，利用碳同位素示蹤交叉實驗的結果，提出如下機理（紅點代表被標記的碳原子）。他們認為首先是胺對不飽和酮發生可逆的親核共軛加成，得烴氨基酮 (3)，然後 (3) 不可逆裂解，生成亞胺 (4a)和飽和的環己酮 (4b)。上述兩個產物接下來再發生縮合，生成共軛亞胺 (5)，而 (5) 再受另一分子胺的親核共軛加成，得亞胺 (6)。(6) 發生分子內親電加成，質子轉移，得 (7)。 (7) 消除一分子胺得 (8)，最後 (8) 的苯環重新芳構化，得1,2-二氫喹啉 (9)。由於原料不飽和酮的遠端烯碳是二取代，不帶氫，故二氫喹啉即反應最終產物。

Doebner-Miller反應的機理

反應所用的胡薄荷酮為50％三標記物與50％未標記物的混合物，標記原子為碳-13，對異丙基苯胺未被標記。NMR結果顯示產物 M、M+1、M+2 和 M+3 離子峰強相等，胡薄荷酮在無胺條件下不發生裂解。通過提出上面 (3) 的裂解一步，可以成功解釋上述實驗結果。裂解得到的亞胺 (4a)與飽和酮 (4b)均為50％標記。標記的亞胺可分別與標記和未標記的飽和酮再縮合，未標記的亞胺也可分別與標記和未標記的飽和酮再縮合，這四種可能性的幾率是相等的，因此產物中四種離子峰強也相等。

參見

參考資料

^ Doebner, O.; Miller, W. v. Ber. 1881, 14, 2812.
^ Doebner, O.; Miller, W. v. Ber. 1883, 16, 1664 & 2464.
^ Doebner, O.; Miller, W. v. Ber. 1884, 17, 1712.
^ Bergström, F. W. Chem. Rev. 1944, 35, 153. （綜述）
^ Scott E. Denmark and Srikanth Venkatraman. On the Mechanism of the Skraup-Doebner-Von Miller Quinoline Synthesis. J. Org. Chem. 2006, 71 (4): 1668–1676. doi:10.1021/jo052410h.

[1] Doebner, O.; Miller, W. v. Ber. 1881, 14, 2812.

[2] Doebner, O.; Miller, W. v. Ber. 1883, 16, 1664 & 2464.

[3] Doebner, O.; Miller, W. v. Ber. 1884, 17, 1712.

[4] Bergström, F. W. Chem. Rev. 1944, 35, 153. （綜述）

[5] Scott E. Denmark and Srikanth Venkatraman. On the Mechanism of the Skraup-Doebner-Von Miller Quinoline Synthesis. J. Org. Chem. 2006, 71 (4): 1668–1676. doi:10.1021/jo052410h.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]