沙利度胺
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沙利度胺（英語：Thalidomide）又名反應停、酞咪脈啶酮、沙利竇邁、賽得（Thado）[2]，是研製抗菌藥物過程中發現的一種具有中樞抑制作用的藥物。曾經作為抗妊娠嘔吐反應藥物在歐洲和日本被廣泛使用，投入使用後不久，數據顯示使用該藥物的孕婦的流產率和海豹肢症（Phocomelia）畸胎率上升，致使該藥物退出市場，該事件被稱為反應停事件。後來研究發現，此前沒有意識到該藥物的兩種光學異構體具有不同生物活性，其中的R構型是安全的，而S構型有致畸作用，甚至兩種構型可在人體內轉換。
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| 臨床資料 | |||
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| 商品名 | Thalomid | ||
| AHFS/Drugs.com | Monograph | ||
| MedlinePlus | a699032 | ||
| 核准狀況 |
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| 懷孕分級 |
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| 給藥途徑 | oral | ||
| ATC碼 | |||
| 法律規範狀態 | |||
| 法律規範 |
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| 藥物動力學數據 | |||
| 生物利用度 | 90% | ||
| 血漿蛋白結合率 | 55% and 66% for the (+)-R and (–)-S enantiomers, respectively[1] | ||
| 藥物代謝 | Hepatic (minimally via CYP2C19-mediated 5-hydroxylation; mostly via non-enzymatic hydrolysis at the four amide sites)[1] | ||
| 生物半衰期 | 5-7.5 hours (dose-dependent)[1] | ||
| 排泄途徑 | Urine, faeces[1] | ||
| 識別資訊 | |||
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| CAS號 | 50-35-1  | ||
| PubChem CID | |||
| DrugBank | |||
| ChemSpider | |||
| UNII | |||
| KEGG | |||
| ChEBI | |||
| ChEMBL | |||
| CompTox Dashboard (EPA) | |||
| ECHA InfoCard | 100.000.029 | ||
| 化學資訊 | |||
| 化學式 | C13H10N2O4 | ||
| 摩爾質量 | 258.23 g·mol−1 | ||
| 3D模型（JSmol） | |||
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最近，科學家經過研究發現沙利度胺對於人體免疫系統有調節作用，可以治療紅斑狼瘡；此外沙利度胺還可以用於癌症的治療，目前對沙利度胺的這些治療作用正處於臨床研究階段。
發展歷史
編輯1952年，瑞士諾華製藥的前身Ciba藥廠首先合成了沙利度胺，他們本來打算開發一種新型抗菌藥物，但是藥理試驗顯示沙利度胺並無任何抑菌活性，Ciba便放棄了對它的進一步研究。在Ciba選擇放棄的同時，聯邦德國（西德）藥廠格蘭泰（Grünenthal GmbH）開始投入人力物力研究沙利度胺對中樞神經系統的作用，發現該化合物具有一定的鎮靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦害喜等妊娠反應。1957年10月，反應停正式投放歐洲市場，不久後進入日本市場，由大日本製藥（現在的大日本住友製藥）生產。在此後的不到一年內，反應停風靡歐洲、日本、非洲、澳洲和拉丁美洲，作為一種「沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物」，成為「孕婦的理想選擇」。然而在美國，反應停遇到了美國食品藥品監督管理局仔細而繁瑣的市場准入調查，包括弗朗西斯·凱爾西（Frances Kelsey）在內的FDA官員認為，沙利度胺在動物測試中獲得的藥理活性和人體實驗結果存在極大差異，判斷從動物測試獲得的毒理學數據並不可靠，最終沙利度胺沒有得到進入美國市場的許可。
1960年，有醫生發現歐洲新生兒畸形比率異常升高，當這一數據引起大多數人注意之後，有學者展開了流行病學調查，發現新生兒畸形的發生率與沙利度胺的銷售量呈現一定的相關性，遂對反應停的安全性產生懷疑。在之後的毒理學研究顯示，沙利度胺對靈長類動物有很強的致畸性。1961年11月，格蘭泰撤回聯邦德國市場上所有反應停，不久其他國家也相繼停售，期間由於沙利度胺有萬餘名畸形胎兒出生。由於這一事件，格蘭泰支付了1.1億西德馬克的賠償。這一事件被稱作反應停事件，該事件讓科學界意識到藥物的立體異構體在人體內有不同的生理活性，也對人們認識藥物不良反應以及建立完善的藥品審批和不良反應檢測制度起到了重要作用。
1965年，一名以色列醫生發現反應停對麻風病患者的自體免疫症狀有治療作用（在抗生素殺死麻風細菌後，免疫系統攻擊死去的細菌，同時也攻擊人體自身[來源請求]），此後的研究顯示，沙利度胺對卡波濟氏肉瘤、全身性紅斑狼瘡、多發性骨髓瘤等具治療作用。進一步的研究顯示，沙利度胺分子結構中含有一個手性中心，從而形成兩種光學異構體，其中構型R-（+）的結構有中樞鎮靜作用，另一種構型S-（-）的對映體則有強烈的致畸性，通過分離手性異構體可以將沙利度胺的致畸性風險降至最低。1998年7月16日，美國聯邦食品和藥品管理局批准沙利度胺作為一種治療麻瘋性結節性紅斑的藥物上市銷售。[1] （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
作用機理
編輯據2010年3月12日的《科學》雜誌報道說，在一項可能會帶來較為安全的沙利度胺另選藥物開發的研究中，日本研究人員發現了沙利度胺如何使發育中的肢體發生畸變。儘管科學家曾提出許多假說，但該藥的作用機制一直是個謎。用斑馬魚和小雞作為動物模型，Takumi Ito及其同僚發現，沙利度胺會與蛋白質cereblon結合。這種相互作用會抑制cereblon的酶活性，而這種活性對肢體的發育是重要的。文章作者提出，有可能設計出可避免這種效應的沙利度胺衍生物。
適應症
編輯嚴重的感染像是痲瘋病會導致腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的血中濃度上升。TNF-α是身體的化學調節物質，會增強罹癌病患的浪費過程。而Thalidomide 會減少 TNF-α 的血中濃度，而藥物對於痲瘋結節性紅斑（erythema nodosum leprosum, ENL）的反應也可能是因為這個機轉而起。
痲瘋結節性紅斑
編輯Thalidomide 有強力的抗發炎作用，可以幫助痲瘋結節性紅斑的病人。
日光性癢疹
編輯Thalidomide 也被發現對於日光性癢疹（actinic prurigo）這個自體免疫皮膚疾病有療效。也曾被用於兒童慢性水疱性疾病（chronic bullous dermatosis of childhood, CBDC），但周邊神經炎（Peripheral neuritis）限制了它的用途。
黃斑部退化
編輯Thalidomide 因為有抑制血管新生的能力，所以可能可以用於黃斑部退化（macular degeneration）和其他相關疾病。雖然有更好且更便宜的藥物可以對抗愛滋病所引起的卡波西氏肉瘤（Kaposi's Sarcoma），但 Thalidomide 對於此疾病還是有幫助。
多發性骨髓瘤
編輯因為 Thalidomide 可以抗血管新生的作用，所以它的單一製劑已經在人體試驗對抗多發性骨髓瘤（multiple myeloma）。有許多的研究已經證實 Thalidomide 跟地塞米松（Dexamethasone, DMSM）合用可以有效提高多發性骨髓瘤的存活率。目前被新診斷出來的多發性骨髓瘤病患，通常會用Thalidomide、Dexamethasone 跟Melphalan 的合併療法來治療，可以提高 60-70% 的反應率。
不良反應
編輯沙利度胺最著名的不良反應便是致畸性，研究顯示沙利度胺的致畸作用主要發生於懷孕初期的三個月內，對胎兒的四肢發育產生影響，造成出生兒四肢短小形如海豹。沙利度胺及其類似物的抗癌和致畸作用的作用機制現在已知為cereblon E3 連接酶調節劑，作用類似於一種分子膠水。雖然沙利度胺的致畸性主要來自於其S異構體，但是在體內經過代謝會自動生成消旋體，因而分離手性化合物雖然在一定程度上能夠緩解其致畸作用，但是並無本質改善。[來源請求]
除了致畸性，可能的不良反應還包括外周神經炎、麻痹、感覺異常、意識混亂、低血壓等。
相關
編輯參考資料
編輯- ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 Teo SK, Colburn WA, Tracewell WG, Kook KA, Stirling DI, Jaworsky MS, Scheffler MA, Thomas SD, Laskin OL. Clinical pharmacokinetics of thalidomide. Clin Pharmacokinet. 2004, 43 (5): 311–27. PMID 15080764. doi:10.2165/00003088-200443050-00004.
- ^ 賽得膠囊. [2017-04-01]. （原始內容存檔於2017-04-02）.
外部連結
編輯- 沙利度胺臨床研究進展（FDA） （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
- 沙利度胺小常識(FDA) （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）