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基因工程歷史

人工定向基因修飾的歷史可追溯至公元前12,000年人類馴化作物開始。而用基因工程——將DNA從一種生物直接轉移到另一種生物則直到1973年才由赫伯特·博耶和斯坦利·科恩首次完成。科學家現在可以操縱基因並將它們添加到各種生物中去，誘導出不同的效應。從1976年開始，隨著一些公司開始生產銷售基因改造食物和藥物，這種技術走向商業化。

農業

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人類第一次操縱基因是在通過人工選擇來馴化植物和動物的過程中發生的。狗被認為是被馴化的第一種動物，最有可能是由灰狼馴化而來，其化石證據可以追溯到大約12 000 BC。[1] 在史前時期被馴化的食肉動物還包括貓和臭鼬。[2] 羊和山羊在約前8 000年的新月沃地被馴化，而豬在約前7 000年的中國，氂牛在約前5 000年的西藏，馬匹在約前4 000年的東歐出現。[3] 首先被馴養的鳥是原鴿，出現在約前3 000年的希臘，埃及和美索不達米亞[4]；首先被馴養的魚可能是鯉魚，在約前1 000年的中國作為食物養殖。[5]

植物馴化的首個證據來自發現於西南亞新石器時代村莊的二粒小麥和一粒小麥，可追溯至前10 500 〜10 100年。[6]西亞，埃及和印度的新月沃地是最早有計劃地播種和收穫原本叢生在野外的植物的地方。在中國北部和南部，非洲的薩赫勒地區，新幾內亞和美洲的一些地區也有各自獨立的農業發展。[7]公元前7000年的新石器時代，8種最早的作物（二粒小麥，一粒小麥，大麥，豌豆，扁豆，苦豌豆，鷹嘴豆和亞麻）全都出現了。[8]園藝第一次出現在地中海東部地區，約前6 800 〜6 300年的紅銅時代 。[9]由於軟組織難以保留，史前蔬菜的考古證據是稀缺的。最早的蔬菜遺體已經在可追溯到公元前2千年的埃及洞穴中被發現。[10]

對馴養植物的選擇性培育曾經是早期農民改造生物以滿足他們的需求的主要途徑。查爾斯·達爾文描述的三種選擇：定向選擇（選擇一些預先確定的特性時） ，無意識選擇（選擇一個特徵，只是因為它是可取的）和自然選擇（當一個特點有助於有機體生存的更好的傳遞）[11]早期的繁育依賴於無意識選擇和自然選擇。定向選擇如何推出是未知的。[11]馴養植物的共同特徵包括穀物未打碎以使用戶更容易收穫、統一的成熟時期、較短的壽命（並轉化為更快的成長）、有毒化合物的損失，以及生產力的提高。[12][13]有些植物，如香蕉，能以無性繁殖。後代往往不包含種子，因此不育。然而，這些後代通常是多汁且更大。通過克隆繁殖可以培育這些突變品種，儘管他們缺乏種子。[14]

雜交是另一種為植物引入外觀的迅速變化的方式。它往往增加植物的活力，並把理想性狀結合在一起。雜交最有可能在人類首先把相似，但略有不同的植物種在一起時第一次發生。[15] 在烤麵包中使用的小麥(Triticum aestivum)是一種異源多倍體生物。它的產生是兩個獨立的雜交事件的結果。[16]

X射線於1927年開始被用來刻意變異植物。1927年至2007年，超過2,540個遺傳突變植物品種是使用X射線來進行生產的。[17]

遺傳學

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對各種基因的發掘已在基因工程的發展成為必不可少的工作。孟德爾於1865年在豌豆雜交實驗中首次發現了遺傳因子的遺傳規律。雖然被忽視了34年，他提供了基因分離和自由組合的首個證據。[18]在1889年胡戈·德弗里斯想出了一個名字「(pan)gene」來命名假設的負責遺傳性狀的粒子(源自希臘語「整體」和「成因」，gene的中譯即基因)[19]；而術語「遺傳學(genetics)」於1905年被威廉·貝特森創造了出來。 [20]在1928年弗雷德里克·格里菲斯的實驗證實了遺傳中「轉化作用」的存在，而之後Avery、MacLeod和McCarty（ 1944年）確定這是DNA引起的結果。愛德華·勞里·塔特姆和喬治·韋爾斯·比德爾於1941年提出中心法則，即「基因編碼蛋白質」。 DNA的雙螺旋結構被確定由詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克在1953年。DNA的雙螺旋結構在1953年由詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克確定。

在發現DNA是如何工作的同時，操縱DNA的工具也得到了發展。1970年，漢密爾頓·史密斯的實驗室發現了限制酶，允許DNA在特定的地方被切割以便用凝膠電泳分離出來。這使科學家能夠從一個生物體的基因組中分離出基因。[21]加上已經於1967年被發現DNA連接酶[22]，就有可能「剪切和粘貼」DNA序列結合建立重組DNA。質體，發現於1952年[23]，成為為細胞之間傳遞遺傳資訊和複製DNA序列的重要工具。弗雷德里克·桑格在1977年開發出DNA定序的方法[24]，大大增加提供給研究人員的資訊。聚合酶連鎖反應（PCR） ，由凱利·穆利斯在1983年開發，允許DNA的小部分被拷貝放大和計算機輔助鑑定的遺傳物質和隔離。

操縱DNA技術被開發的同時，DNA插入（稱為轉化）基因組的技術也被引入。格里菲思實驗已經表明，一些細菌在自然條件下就有攝取並表現外源DNA的活化能力。大腸桿菌（E.coli）的人工活化在1970年的時候由Morton Mandel和Akiko Higa完成：在氯化鈣溶液（CaCl2）條件下大腸桿菌可以併入λ噬菌體的基因組。[25]兩年後，斯坦利·科恩表明，給予CaCl2也是有效的質體DNA的人工轉化條件。[26]利用電穿孔進行轉化是在20世紀80年代後期發展的，它提高了轉化效率和宿主細菌的選擇範圍。[27]一種造成植物腫瘤的細菌，農桿菌（Agrobacterium tumefaciens），在1907年被發現；在70年代初期它的Ti質體經研究被認為是腫瘤誘導劑。[28]通過消除質體中導致腫瘤的基因和加入新基因，研究人員能夠用農桿菌感染植物，讓細菌將他們所選擇的DNA加入植物的基因組中。[29]

早期的基因改造生物

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1972年，保羅·伯格利用限制性內切酶和DNA連接酶，結合猴病毒SV40和λ噬菌體的DNA，創建了第一個重組DNA分子。[30]赫伯特·博耶和斯坦利·科恩把伯格的工作進了一步，將重組DNA導入細菌細胞。科恩是研究質體，而博耶的工作包括限制性內切酶。他們認識到他們工作的互補性，並於1972年聯手。他們一起發現的一種限制酶切割質體pSC101的單個位點，並能插入賦予其抗卡那黴素抗生素性質的基因入切割出的間隙並連接。科恩此前曾設計了一種方法，使細菌可以被誘導攝入質體。使用此法，他們能夠創造一種細菌，在卡那黴素存在的條件下活了下來。這就是首個接受遺傳修飾的生物體。他們反覆實驗表明質體上的其他基因也可以在細菌中表現，其中包括從非洲爪蟾上提取的，這也是首個跨界的轉化。[31][32][33]

 
1973年魯道夫詹尼士創建的第一個基因轉移動物。

1973年魯道夫·耶尼施通過引入外源DNA進入胚胎，使得它創造了一個基因轉移小鼠——世界上第一個基因轉移動物。[34]詹尼士正在研究感染猿猴空泡病毒40 （SV40）的哺乳動物細胞時，他偶然讀到Beatrice Mintz描述的嵌合體小鼠的產生。他把他的SV40樣品帶到Mintz的實驗室，並注射到小鼠的早期胚胎中，期待腫瘤發展。小鼠外表正常，但使用放射性探針後，他發現該病毒基因已整合到小鼠的基因組中[35]然而，小鼠被轉入的基因並沒有傳遞給自己的後代。 1981年Frank Ruddle, Frank Constantini 和Elizabeth Lacy的實驗室將純化的DNA導入單細胞小鼠胚胎，使轉入的基因傳遞到小鼠的後代。[36][37]

被首個報道進行遺傳修飾的植物是1983年的菸草[38]它是由克爾·貝文、理察·弗拉維爾和瑪麗 - 戴爾奇爾頓首創的：通過創建一個嵌合基因，結合抗生素抗性基因和農桿菌的Ti質體。菸草被用該質體轉化的農桿菌感染，嵌合基因隨之被插入到植物的基因組。通過組織培養技術，被抗生素選擇、含有該基因的單一菸草細胞生長為新植株。[39]

對基因轉移技術發明者的承認

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2013年6月19日基因轉移技術發明團隊的帶頭人被授予世界糧食獎，三個相互競爭的隊伍在1983年1月首次提出他們的結果：孟山都的羅伯特·傅瑞磊、比利時根特大學學者、植物基因系統公司和CropDesign公司的創始人馬克·范·蒙塔古，以及隸屬於華盛頓大學和先正達公司的瑪麗 - 戴爾奇爾頓聖路易斯。25萬美元的獎金，是頒發給改善世界食品的「質量，數量或可獲取性」的人。[40]

監管

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基因工程技術的發展在科學界引起了對潛在風險的擔憂。關於基因工程的監管框架的建立始於1975年，在加利福尼亞州的阿西羅馬。阿西羅馬會議提出了一套關于謹慎使用重組技術和從該技術所產生的產品的指導方針。[41]阿西洛馬會議提出的建議是自願遵守的，但在1976年美國衛生研究所（NIH）成立了一個重組DNA諮詢委員會[42]隨後其他監管辦公室建立（美國農業部（USDA），美國環境保護署（EPA）和美國食品及藥物管理局（FDA）），有效地使在美國所有的重組DNA研究受到嚴格的監管。[43]1982年，經濟合作與發展組織（OECD）發布的一份報告稱存在釋放基因轉移生物進入環境的潛在危害，因為當時正在開發第一個基因轉移植物。[44]隨著技術的改進和接受基因改造的生物從模式生物轉移到潛在的商業產品，美國在科學技術辦公室（OSTP）下成立了一個委員會，建立機制規範發展中的基因轉移技術。[43]1986年OSTP給USDA、FDA和EPA分配了美國境內基因改造植物的批准權。[45]在20世紀80年代末90年代初，包括糧農組織和世衛組織在內，許多組織提出了評估基因改造食物安全性的方針。[46][47][48][49]

進一步工作

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攜帶經拷貝的癌基因的遺傳修飾小鼠於1984年被培育出，用來誘發它們的癌症。[50]遺傳修飾技術也被用來進行小鼠基因剔除。第一次有記載的基因剔除小鼠是由馬里奧·卡佩奇，馬丁·埃文斯和奧利弗•史密斯於1989年培育的。它們被用來研究各個基因的功能，是研究人類疾病的有用模型。[51]1992年製造出敲除腫瘤抑制基因產生的癌症小鼠。[50]製造基因剔除大鼠更加困難，直到2003年才實現[52][53]

因為並非所有的植物細胞都易受根癌農桿菌感染，所以其它方法被開發，包括電穿孔，微注射[54]和用基因槍進行粒子轟擊（發明於1987）[55][56]

為了使基因被納入每個細胞，必須進行植物組織培養。組織培養系統，必須針對每一個植物物種開發，其中一些比另一些更容易。方法已經被發展，例如使用真空滲入（1993），或僅僅浸漬農桿菌溶液（2008）的阿拉伯芥(Arabidopsis thaliana)花可製備基因轉移種子。[57]在20世紀80年代新技術被開發出來，用來將分離葉綠體導入去壁植物細胞。與1987年推出的基因槍結合就可以通過將外源基因整合到葉綠體來實現基因轉移。[58]

基因工程已經被用於生產蛋白質，那些通常不能化學合成，而是來自於人類和其它生物來源的蛋白質。利用細菌合成人胰島素在1979年被首創，第一次在1982年被用來治療。[59]1988年第一次利用植物生產人類抗體。[60]1997年出於提取，淨化和銷售它的目的，抗生物素蛋白，一種雞蛋蛋白，首次在植物中被表現。[60]第一種基因轉移家畜於1985年[61]通過微注射外源DNA入兔，羊，豬的卵產生[62]。第一種被用來在它們的乳汁中合成蛋白質的基因轉移動物是老鼠，[63]以生產人類組織型纖溶酶原活化劑[64]該技術現在已經應用到羊，豬，牛和其他家畜。[63]

隨著microRNA在1993年被發現[65]利用RNA干擾來沉默生物內源性基因變得可能。克雷格·梅洛和安德魯·法厄在1998年發現了通過注射雙鏈RNA進入秀麗隱杆線蟲(C. elegans)可以達到沉默的效果。[66]利用基因工程，microRNA可以長期地，永久地沉默靶基因。在2002年，穩定的基因沉默在單個哺乳動物細胞中被誘導[67]在2005年，完成了在整個小鼠層次完成沉默[68]在2007年發表的論文中，昆蟲和線蟲的基因形成的microRNA被放進植物，導致攝入的基因轉移植物的害蟲基因沉默。[69]

商業化

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1976年基因泰克，第一個基因工程公司由赫伯特·博耶和羅伯特·斯旺森成立，一年後該公司開始在大腸桿菌中生產人類蛋白質（體抑素） 。基因泰克公司在1978年宣布生產人胰島素。[70]在1980年，美國最高法院在戴蒙德訴查克拉巴蒂案一案中裁定，基因改造的生物可以申請專利。[71]由細菌產生的胰島素，商標名藥用胰島素，於1982年被美國食品和藥物管理局批准。[72]在1983年，一家生物技術公司，「高級遺傳科學」（AGS）申請在美國政府授權下進行「冰-（英語：Ice-minus bacteria）」丁香假單胞菌細菌的田間試驗，以保護農作物免於霜凍，但環保團體和示威者的法律挑戰推遲了田間試驗四年之久。[73]1987年，「冰-」丁香假單胞菌成為第一個被釋放到環境中的基因轉移生物，[74]被噴在了加州草莓場和馬鈴薯田地上。[75]兩片試驗田俱在實驗前夕遭到示威者破壞。BBC描述此事為「史上第一片試驗田遇到史上第一批破壞者」。[74]

基因轉移植物的首次田間試驗在法國和美國於1986年進行，試驗對象是耐除草劑菸草。[76]中華人民共和國是首個商業化的基因轉移植物的國家，於1992年引入抗病毒菸草。[77]1994年Calgene公司獲得批准商業化Flavr SAVR番茄，一種被設計有較長保質期的番茄。 [78]1994年，歐盟批准了耐除草劑溴苯腈的菸草，使得它成為第一個在歐洲商業化的基因工程作物。[79]1995年，轉Bt基因馬鈴薯在被美國FDA批准之後，被美國安全環境保護局批准，成為在美國首個自產農藥的作物。[80]到2010年，按照ISAAA年度簡報： 「雖然只有29個國家（或地區，下同）在2010年商業化種植基因轉移作物，但加上另外的31個國家，自從1996年以來，共計60個國家已授予監管機構批准基因轉移作物作為進口食品和飼料使用和釋放到環境的權力....共有1,045批文，授權針對25種植物的196個案例。（註：一個「案例」是對一個特定物種的特定基因改造）。因此，在60個國家中，基因轉移作物已被接受進口作為食品和飼料使用和釋放到環境中：包括主要的糧食進口國，如（不種植基因轉移作物的）日本。已批准基因轉移作物的60個國家中，美國的批文位列榜首，其次是日本，加拿大，墨西哥，韓國，澳大利亞，菲律賓，紐西蘭，歐盟，台灣。玉米獲得的批准最多（65），其次是棉（39），油菜（15），馬鈴薯和大豆（各14）。在大多數國家，獲批最多的案例是耐除草劑大豆（GTS-40-3-2），共25項批文（歐盟的27項計為1項），其次是抗蟲玉米MON810（23項批文），耐除草劑玉米NK603（22）和抗蟲棉MON1445（14）。」[81]

反對

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對基因工程的利用，支持和反對的聲音從技術被開發之初就存在了。在Árpád Pusztai發表了他1998年的研究（英語：Pusztai affair）後，公眾對基因改造食物的反對有所增加[82]

參考

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