鐵調素
鐵調素（英語：Hepcidin）是人類中由HAMP基因編碼的一種蛋白質。 鐵調素是鐵進入哺乳動物循環的關鍵調節劑[2]。
| Hepcidin | |||||||||
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 Solution structure of hepcidin-25.[1] | |||||||||
| 鑑定 | |||||||||
| 標誌 | Hepcidin | ||||||||
| Pfam | PF06446（舊版） | ||||||||
| InterPro | IPR010500 | ||||||||
| SCOP | 1m4f / SUPFAM | ||||||||
| OPM家族 | 162 | ||||||||
| OPM蛋白 | 1m4e | ||||||||
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| hepcidin antimicrobial peptide | |
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| 識別 | |
| 符號 | HAMP |
| Entrez | 57817 |
| HUGO | 15598 |
| OMIM | 606464 |
| RefSeq | NM_021175 |
| UniProt | P81172 |
| 其他資料 | |
| 基因座 | 19 q13.1 |
鐵調素是一種由肝臟產生的肽類激素，發現於2000年，是人類和其它哺乳動物的鐵離子代謝的主要調節者。 鐵調素可調節（抑制）鐵通過腸黏膜的轉運，從而防止鐵吸收過多，維持體內正常鐵含量。 鐵調素還抑制肝細胞與巨噬細胞（鐵儲存和運輸的場所）的鐵轉運。 因此，在高鐵調素水平（包括炎症狀態）的狀態下，由於鐵被限制在巨噬細胞內，血清鐵含量可能下降， 這可能會導致缺鐵性貧血。 在人類中，HAMP是編碼鐵調素的基因。 也有研究發現，鐵調素在鼠模型中具有抗炎性質，由於負反饋機制，炎症時鐵調素水平可能會升高。[3]
結構
編輯鐵調素是具有32％β特徵的緊密摺疊的多肽，並且由二硫化物 鍵穩定的髮夾結構。 已經通過溶液 NMR測定了鐵調素的結構。NMR研究顯示了鐵調素的新模型：在環境溫度下，兩種構象之間的蛋白質相互轉化， 僅通過溫度變化就可以完成。 在過冷卻水中325 K和253 K下測定鐵調素的溶液結構。 與共晶與Fab的X射線分析顯示出與高溫NMR結構相似的結構。
功能
編輯.[5]
鐵調素的幾個突變導致青少年血色素沉著症。 大多數青少年血色素沉著病例是由於血幼素（hemojuvelin）（一種鐵調素生成調節因子）的突變。
鐵調素顯示出相當一致的抗真菌活性。 但目前鐵調素的抗細菌活性仍有爭議。 目前的科學證據表明，鐵調素是一種中樞性調節性激素，其主要作用是調節全身鐵穩態。
歷史
編輯2000年，人 尿和血清血清中首次發現了鐵調素。大多數對鐵調素調節和作用的了解來自體外實驗和經常使用鐵調素mRNA表達讀取的小鼠研究。 由於缺乏合適的鐵調素測定，對人類的鐵調素進行研究是困難的。 隨著血清和尿液中鐵調素的測定的最新進展，人類鐵調素調節的研究終於得以進行。 但目前也只有少數實驗室能夠進行這些檢測。 研究目的是結合體外實驗，小鼠研究和最新臨床病例研究，探討鐵調節調節鐵代謝的機制。對人類鐵調素的繼續研究將為我們提供更多關於鐵代謝紊亂病因的信息，以便尋找出新的治療策略並改進這些疾病的鑑別診斷方案。[9]
之後不久，研究人員發現，小鼠體內的鐵調素在鐵超載和炎症的條件下產生增多。 過表達鐵調素的基因修飾小鼠在出生後不久即死於嚴重的鐵缺乏症，再次表明鐵調素在鐵調節中起關鍵作用，而並非多餘。 鐵調素與臨床病症相關的第一個證據來自波士頓的 Nancy Andrews的實驗室，即與炎症性貧血相關。當研究人員從 兩名肝腫瘤合併嚴重小細胞性貧血的患者，在未進行補鐵治療的情況下，被發現 腫瘤組織中產生了過量的鐵調素，鐵調素mRNA水平明顯增高。 並且手術切除腫瘤後，貧血自愈。
綜上所述，這些發現表明，鐵調素調節鐵的吸收。
臨床意義
編輯β-地中海貧血是部分或完全缺乏β-珠蛋白合成引起的最常見的先天性貧血之一。過量的鐵吸收是β-地中海貧血的主要特徵之一，可導致嚴重的發病率和死亡率。 β-thalassemic小鼠的連續分析表明血紅蛋白水平隨著時間的推移而降低，而肝臟，脾臟和腎臟中的鐵含量也明顯增加。鐵過量與鐵調素的水平密切相關，β-地中海貧血患者的鐵調素水平也較低。根據這些觀察結果可推測，在β-地中海貧血患者吸收的鐵多於紅血球生成的需要，所以會造成鐵過載，那麼給這些患者補充鐵調素，提高體內鐵調素濃度，可能會抑制鐵吸收，限制鐵過載，從而起到治療作用。結果表明，β-thalassemic小鼠中鐵調素的表達中度增加限制了鐵超載，減少了不溶性膜結合球蛋白和活性氧的形成，改善了貧血。鐵調素過表達的小鼠也顯示其紅血球的壽命增加，無效的紅血球生成和脾腫大的逆轉以及總血紅蛋白水平的增加。這個數據表明，增加鐵調素水平或使用鐵調素激動劑的治療可能有助於治療β地中海貧血和相關疾病個體的異常鐵吸收。[11] [12].[11][12]
參考文獻
編輯- ^ PDB 1M4F; Hunter HN, Fulton DB, Ganz T, Vogel HJ. The solution structure of human hepcidin, a peptide hormone with antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis. J. Biol. Chem. October 2002, 277 (40): 37597–603. PMID 12138110. doi:10.1074/jbc.M205305200.
- ^ Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood. August 2003, 102 (3): 783–8. PMID 12663437. doi:10.1182/blood-2003-03-0672.
- ^ De Domenico I, Zhang TY, Koening CL, Branch RW, London N, Lo E, Daynes RA, Kushner JP, Li D, Ward DM, Kaplan J. Hepcidin mediates transcriptional changes that modulate acute cytokine-induced inflammatory responses in mice. J. Clin. Invest. July 2010, 120 (7): 2395–405. PMC 2898601
. PMID 20530874. doi:10.1172/JCI42011.
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- ^ Kroot JJ, Tjalsma H, Fleming RE, Swinkels DW. Hepcidin in human iron disorders: diagnostic implications. Clin. Chem. December 2011, 57 (12): 1650–69. PMID 21989113. doi:10.1373/clinchem.2009.140053.
延伸閱讀
編輯- Camaschella C. Understanding iron homeostasis through genetic analysis of hemochromatosis and related disorders. Blood. 2005, 106 (12): 3710–7. PMID 16030190. doi:10.1182/blood-2005-05-1857.