原发性胆汁性胆管炎
原发性胆汁性胆管炎（英语：Primary Biliary Cholangitis，PBC），以前称为原发性胆汁性肝硬化，是一种肝脏的自身免疫性疾病。 [1] [2] [3] 它是由于肝脏内小胆管缓慢、进行性破坏，导致胆汁及其他毒素在肝脏中积聚（或称：胆汁淤积）造成的。对肝组织的进一步缓慢损伤可导致瘢痕形成、纤维化，并最终导致肝硬化。
| 原发性胆汁性胆管炎 | |
|---|---|
| 又称 | 原发性胆汁性肝硬化 |
 | |
| 显示PBC胆管炎症及损伤的显微照相，HE染色 | |
| 症状 | 胆汁淤积，瘙痒，乏力 |
| 并发症 | 肝硬化，肝衰竭，门脉高压 |
| 类型 | 肝硬化、autoimmune disease of gastrointestinal tract[*]、疾病 |
| 分类和外部资源 | |
| 医学专科 | 胃肠学, 肝病学 |
| ICD-11 | DB96.1 |
| ICD-9-CM | 571.6 |
| OMIM | 109720、613007、613008、614220、614221 |
| DiseasesDB | 10615 |
| MedlinePlus | 000282 |
| eMedicine | 171117 |
| Orphanet | 186 |
常见症状包括疲倦、瘙痒，严重时会出现黄疸。患者在发病早期，也许仅有血液检验存在异常，而无上述症状。 [4]
原发性胆汁性胆管炎是一种相对罕见的疾病，大约每3,000－4,000人中有一例。 [5] [6]此病在女性中更为常见，患者中女性与男性的比例为 9:1以上。 [1]
这种疾病不晚于1851年被发现，并于1949年被命名为“原发性胆汁性肝硬化”。 [7] 由于肝硬化只是晚期疾病的特征之一，患者权益倡导组织于2014年提议将其名称更改为“原发性胆汁性胆管炎”。 [8] [9]
体征和症状
编辑大约80%的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者会感到疲劳。这是一种非特异性症状，可能致使患者身体衰弱，严重影响其生活质量。此病的发病机制尚不清楚，对此病特异性以及治疗方案的探索仍然具有相当的挑战性。应及时识别和治疗可能导致或加重疲劳的合并症，例如抑郁症、甲状腺功能减退症、贫血、肥胖或是药物副作用。皮肤干燥和眼睛干涩在患者中也很常见。20-70%的病例中存在瘙痒， [4]并且可以在疾病的任何阶段发生。瘙痒与肝脏疾病的进展无关，甚至可能随着疾病的进展而改善或消失。瘙痒可能影响生活质量和夜间睡眠，因此与患者的疲劳症状相关。瘙痒的症状程度通常为轻度至中度；达到重度，或是对药物治疗没有反应，需要肝移植的情况很少出现。瘙痒的特点是间歇性的，通常夜间更严重，夏季好转。患有更严重 PBC的患者可能会出现黄疸（眼睛和皮肤发黄）。 [4] PBC会损害骨密度并增加骨折风险。 [4] 患者胆固醇水平会上升，引发睑黄瘤（一种眼周皮肤病变）或其他类型的黄瘤。 [10]
PBC最终可能发展为肝硬化。肝硬化又造成了更晚期PBC的一系列并发症：
- 腹部液体潴留（[[腹水|腹水）
- 脾脏肿大
- 食管静脉曲张
- 肝性脑病，极端情况下出现昏迷。
PBC患者有时也会表现出相关的肝外自身免疫性疾病，例如甲状腺疾病或类风湿性关节炎或干燥综合征（高达 80% 的病例）。 [10] [11]
病因
编辑PBC与免疫学相关，被归类为自身免疫性疾病。它是由肝脏小胆管缓慢、进行性性破坏引起的，小叶内胆管和赫林管（肝内小胆管）在疾病早期受累。
大多数 PBC 患者（超过 90%）体内有针对丙酮酸脱氢酶复合物（PDC-E2）的抗线粒体抗体（AMA）。这是一种在线粒体中发现的酶复合物。对原本AMA 呈阴性的患者使用更敏感的检测方法，结果通常也会呈阳性。 [12]
患有 PBC 的人也可能被诊断出患有另一种自身免疫性疾病，例如风湿、内分泌、胃肠道、肺部或皮肤病。这表明患者的这些疾病具有共同的遗传和免疫异常。 [11]常见的关联疾病包括干燥综合征、系统性硬化、类风湿性关节炎、狼疮、甲状腺功能减退症和乳糜泻。 [13] [14]
一段时间以来，人们一直认为遗传易感性对于PBC的发病十分重要。这方面的证据包括多例PBC病例出现在一个家庭中、同卵双胞胎均患有该病的，以及 PBC 与其他自身免疫性疾病的聚集性发病。2009年，加拿大领导的一组研究人员在《新英格兰医学杂志》上报告了第一项PBC全基因组关联分析的结果。 [15] [16]这项研究揭示了除了HLA区域外，IL12信号转导的多态性在该疾病的病因学中也很重要，其中尤以IL12A 和 IL12RB2突出。2012 年，两项独立的 PBC 关联研究将相关的基因组区域总数增加到 26 个，其中涉及许多参与细胞因子调节的基因，如TYK2 、SH2B3和TNFSF11 。 [17] [18]
一项涉及2000多名患者的研究发现，基因POGLUT1与PBC似乎相关， [19]这与早期的研究大体一致。这一基因所涉及的蛋白质是一种内质网O-葡萄糖基转移酶。
一些研究指出，一种环境中存在的革兰氏阴性菌α-变形菌 ：Novosphingobium aromaticivorans [20]与此病有关。 [21] [22] [23]其中的机制涉及细菌蛋白质与肝细胞线粒体蛋白质之间的交叉反应。编码CD101的基因也可能与人体对这种疾病的易感性有关。 [24]
对线粒体丙酮酸脱氢酶复合物（PDC-E2）的免疫耐受失效是PBC的主要病因之一。抗原脱落到凋亡小体形成凋亡表位（Apotopes），故而决定了病变的解剖定位。 [25]类似的自身免疫反应也可能作用于其他蛋白质，包括gp210和p62核孔蛋白。 在抗gp210抗体阳性的患者中，其胆管细胞的gp210表达增加，这些蛋白可能与疾病预后有关。 [26]
临床表现和诊断
编辑目前，大多数患者在无症状时即被诊断。他们通常是在年度体检的血液化验中发现肝功能异常（主要是 GGT 或碱性磷酸酶升高），从而被转诊至肝病专家处。患有非肝脏自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎）的患者的评估筛查，检查高胆固醇血症、评估产后瘙痒或未愈的胆汁淤积等，也是诊断此病的常见情况。对PBC的诊断直截了当。明确诊断的基础是：
- 通常表现肝功能测试异常，在疾病早期存在γ-谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶升高。 [10]胆红素升高发生在疾病晚期。
- 抗线粒体抗体是 PBC 的特征性血清学标志物，在 90-95% 的患者和仅 1% 的对照组人群中为阳性。 PBC 患者具有针对丙酮酸脱氢酶复合物（PDC-E2）的抗线粒体抗体（AMA）。 [10]当使用更灵敏的检测方法时，那些原本AMA阴性，但疑似患有PBC的疾病的患者AMA通常为阳性。 [12]
- 患者可能存在其他自身抗体：
- 通常进行腹部超声、磁共振胰胆管造影术或CT以排除胆管阻塞。必要时，须排除导致继发性胆汁性肝硬化的疾病，例如其他胆管疾病或胆结石。肝活检可能会对诊断有所帮助。在部分患者如诊断仍不确定，可以进行经内镜逆行性胰胆管造影术，即一种胆管的内窥镜检查。
鉴于血清学标志物的高度特异性，PBC的诊断并不必须进行肝活检。然而，当患者PBC特异性抗体为阴性，或怀疑共患自身免疫性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎时，肝活检仍然有必要。肝活检可用于对患者的肝脏纤维化，以及胆管减少程度进行分期。肝活检也适用于存在其他肝外合并症的患者。
参考文献
编辑- ^ 1.0 1.1 Primary Biliary Cirrhosis: A 2010 Update. Journal of Hepatology. 2010, 52 (5): 745–758. PMID 20347176. doi:10.1016/j.jhep.2009.11.027.
- ^ The Immunobiology and Pathophysiology of Primary Biliary Cirrhosis. Annual Review of Pathology. January 2013, 8: 303–330. PMID 23347352. doi:10.1146/annurev-pathol-020712-164014.
- ^ Dancygier, Henryk. Principles and Practice of Clinical Hepatology. Springer. 2010: 895– [29 June 2010]. ISBN 978-3-642-04509-7. （原始内容存档于2021-11-02）.
- ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 Primary Biliary Cirrhosis. Lancet. 7 May 2011, 377 (9777): 1600–1609. PMID 21529926. doi:10.1016/S0140-6736(10)61965-4.
- ^ Epidemiology of Primary Sclerosing Cholangitis and Primary Biliary Cirrhosis: A Systematic Review. Journal of Hepatology. 2012, 56 (5): 1181–1188. PMID 22245904. doi:10.1016/j.jhep.2011.10.025.
- ^ Primary Biliary Cirrhosis Once Rare, Now Common in the United Kingdom?. Hepatology. 1999, 30 (2): 390–394. PMID 10421645. doi:10.1002/hep.510300213.
- ^ Dauphinee, James A.; Sinclair, Jonathan C. Primary Biliary Cirrhosis. Canadian Medical Association Journal. July 1949, 61 (1): 1–6. PMC 1591584
. PMID 18153470.
- ^ PBC Foundation (UK). PBC Name Change. [27 Jan 2017]. （原始内容存档于2017-02-02）.
- ^ PBCers Organization. Primary Biliary Cirrhosis Name Change Initiative (PDF). [2021-11-02]. （原始内容存档 (PDF)于2015-04-19）.
- ^ 10.0 10.1 10.2 10.3 Primary Biliary Cirrhosis. Hepatology. July 2009, 50 (1): 291–308. PMID 19554543. doi:10.1002/hep.22906.
The AASLD Practice Guideline
- ^ 11.0 11.1 Primary Biliary Cirrhosis: Overlaps with Other Autoimmune Disorders. Seminars in Liver Disease. August 2014, 34 (3): 352–360. PMID 25057958. doi:10.1055/s-0034-1383734.
- ^ 12.0 12.1 Primary Biliary Cirrhosis and Autoimmune Cholangiopathy. Clinical Liver Disease. 2004, 8 (1): 177–194. PMID 15062200. doi:10.1016/S1089-3261(03)00132-6.
- ^ To screen or not to screen? Celiac antibodies in liver diseases.. World J Gastroenterol (Review). 2017, 23 (5): 776–791. PMC 5296194 . PMID 28223722. doi:10.3748/wjg.v23.i5.776.
- ^ Celiac Disease in Autoimmune Cholestatic Liver disorders. The American Journal of Gastroenterology. October 2002, 97 (10): 2609–2613. PMID 12385447.
- ^ Primary Biliary Cirrhosis Associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 Variants. The New England Journal of Medicine. June 2009, 360 (24): 2544–2555. PMC 2857316 . PMID 19458352. doi:10.1056/NEJMoa0810440.
- ^ UK-PBC – Stratified Medicine in Primary Biliary Cholangitis (PBC; formally known as Cirrhosis). [2022-04-09]. （原始内容存档于2021-06-24）.
- ^ Dense Fine-Mapping Study Identifies New Susceptibility Loci for Primary Biliary Cirrhosis. Nature Genetics. October 2012, 44 (10): 1137–1141. PMC 3459817 . PMID 22961000. doi:10.1038/ng.2395.
- ^ Immunochip Analyses Identify a Novel Risk Locus for Primary Biliary Cirrhosis at 13q14, Multiple Independent Associations at Four Established Risk Loci and Epistasis Between 1p31 and 7q32 Risk Variants. Human Molecular Genetics. December 2012, 21 (23): 5209–5221. PMC 3490520 . PMID 22936693. doi:10.1093/hmg/dds359.
- ^ POGLUT1, the putative effector gene driven by rs2293370 in primary biliary cholangitis susceptibility locus chromosome 3q13.33. Sci Rep. 2019, 9 (1): 102. Bibcode:2019NatSR...9..102H. PMC 6331557 . PMID 30643196. doi:10.1038/s41598-018-36490-1.
- ^ Patients with Primary Biliary Cirrhosis React Against a Ubiquitous Xenobiotic-Metabolizing Bacterium. Hepatology. November 2003, 38 (5): 1250–1257. PMID 14578864. doi:10.1053/jhep.2003.50446.
- ^ Autoimmune Disease Triggered by Infection with Alphaproteobacteria. Expert Review of Clinical Immunology. July 2009, 5 (4): 369–379. PMC 2742979 . PMID 20161124. doi:10.1586/ECI.09.23.
- ^ Novosphingobium aromaticivorans: a Potential Initiator of Primary Biliary Cirrhosis. The American Journal of Gastroenterology. November 2004, 99 (11): 2147–2149. PMID 15554995.
- ^ Bacteria and Human Autoimmunity: The Case of Primary Biliary Cirrhosis. Current Opinion in Rheumatology. July 2004, 16 (4): 406–410. PMID 15201604. doi:10.1097/01.bor.0000130538.76808.c2.
- ^ Identification of Cd101 as a Susceptibility Gene for Novosphingobium aromaticivorans-induced Liver Autoimmunity. Journal of Immunology. July 2011, 187 (1): 337–349. PMC 3134939 . PMID 21613619. doi:10.4049/jimmunol.1003525.
- ^ Apotopes and the biliary specificity of primary biliary cirrhosis. Hepatology. March 2009, 49 (3): 871–9. PMC 2665925 . PMID 19185000. doi:10.1002/hep.22736.
- ^ Increased expression of Nuclear Envelope gp210 Antigen in Small Bile Ducts in Primary Biliary Cirrhosis. Journal of Autoimmunity. March 2006, 26 (2): 138–145. PMID 16337775. doi:10.1016/j.jaut.2005.10.007.
- ^ Measurement of gp210 Autoantibodies in sera of Patients With Primary Biliary cirrhosis. Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2007, 21 (4): 227–231. PMC 6648998 . PMID 17621358. doi:10.1002/jcla.20170.
- ^ Anti-gp210 and Anti-Centromere Antibodies Are Different Risk Factors for the Progression of Primary Biliary Cirrhosis. Hepatology. January 2007, 45 (1): 118–127. PMID 17187436. doi:10.1002/hep.21472.
- ^ Anti-Nuclear Envelope Antibodies: Clinical Associations. Seminars in Arthritis and Rheumatism. April 2001, 30 (5): 313–320. PMID 11303304. doi:10.1053/sarh.2001.20266.
外部链接
编辑- 美国国家消化系统疾病信息交换所的原发性胆汁性肝硬化页面
- 阿拉吉综合征