原發性膽汁性膽管炎
原發性膽汁性膽管炎（英語：Primary Biliary Cholangitis，PBC），以前稱為原發性膽汁性肝硬化，是一種肝臟的自身免疫性疾病。 [1] [2] [3] 它是由於肝臟內小膽管緩慢、進行性破壞，導致膽汁及其他毒素在肝臟中積聚（或稱：膽汁淤積）造成的。對肝組織的進一步緩慢損傷可導致瘢痕形成、纖維化，並最終導致肝硬化。
| 原發性膽汁性膽管炎 | |
|---|---|
| 又稱 | 原發性膽汁性肝硬化 |
 | |
| 顯示PBC膽管炎症及損傷的顯微照相，HE染色 | |
| 症狀 | 膽汁淤積，瘙癢，乏力 |
| 併發症 | 肝硬化，肝衰竭，門脈高壓 |
| 類型 | 肝硬化、autoimmune disease of gastrointestinal tract[*]、疾病 |
| 分類和外部資源 | |
| 醫學專科 | 胃腸學, 肝病學 |
| ICD-11 | DB96.1 |
| ICD-9-CM | 571.6 |
| OMIM | 109720、613007、613008、614220、614221 |
| DiseasesDB | 10615 |
| MedlinePlus | 000282 |
| eMedicine | 171117 |
| Orphanet | 186 |
常見症狀包括疲倦、瘙癢，嚴重時會出現黃疸。患者在發病早期，也許僅有血液檢驗存在異常，而無上述症狀。 [4]
原發性膽汁性膽管炎是一種相對罕見的疾病，大約每3,000－4,000人中有一例。 [5] [6]此病在女性中更為常見，患者中女性與男性的比例為 9:1以上。 [1]
這種疾病不晚於1851年被發現，並於1949年被命名為「原發性膽汁性肝硬化」。 [7] 由於肝硬化只是晚期疾病的特徵之一，患者權益倡導組織於2014年提議將其名稱更改為「原發性膽汁性膽管炎」。 [8] [9]
體徵和症狀
編輯大約80%的原發性膽汁性膽管炎（PBC）患者會感到疲勞。這是一種非特異性症狀，可能致使患者身體衰弱，嚴重影響其生活質量。此病的發病機制尚不清楚，對此病特異性以及治療方案的探索仍然具有相當的挑戰性。應及時識別和治療可能導致或加重疲勞的合併症，例如抑鬱症、甲狀腺功能減退症、貧血、肥胖或是藥物副作用。皮膚乾燥和眼睛乾澀在患者中也很常見。20-70%的病例中存在瘙癢， [4]並且可以在疾病的任何階段發生。瘙癢與肝臟疾病的進展無關，甚至可能隨着疾病的進展而改善或消失。瘙癢可能影響生活質量和夜間睡眠，因此與患者的疲勞症狀相關。瘙癢的症狀程度通常為輕度至中度；達到重度，或是對藥物治療沒有反應，需要肝移植的情況很少出現。瘙癢的特點是間歇性的，通常夜間更嚴重，夏季好轉。患有更嚴重 PBC的患者可能會出現黃疸（眼睛和皮膚發黃）。 [4] PBC會損害骨密度並增加骨折風險。 [4] 患者膽固醇水平會上升，引發瞼黃瘤（一種眼周皮膚病變）或其他類型的黃瘤。 [10]
PBC最終可能發展為肝硬化。肝硬化又造成了更晚期PBC的一系列併發症：
- 腹部液體瀦留（[[腹水|腹水）
- 脾臟腫大
- 食管靜脈曲張
- 肝性腦病，極端情況下出現昏迷。
PBC患者有時也會表現出相關的肝外自身免疫性疾病，例如甲狀腺疾病或類風濕性關節炎或乾燥綜合徵（高達 80% 的病例）。 [10] [11]
病因
編輯PBC與免疫學相關，被歸類為自身免疫性疾病。它是由肝臟小膽管緩慢、進行性性破壞引起的，小葉內膽管和赫林管（肝內小膽管）在疾病早期受累。
大多數 PBC 患者（超過 90%）體內有針對丙酮酸脫氫酶複合物（PDC-E2）的抗線粒體抗體（AMA）。這是一種在線粒體中發現的酶複合物。對原本AMA 呈陰性的患者使用更敏感的檢測方法，結果通常也會呈陽性。 [12]
患有 PBC 的人也可能被診斷出患有另一種自身免疫性疾病，例如風濕、內分泌、胃腸道、肺部或皮膚病。這表明患者的這些疾病具有共同的遺傳和免疫異常。 [11]常見的關聯疾病包括乾燥綜合徵、系統性硬化、類風濕性關節炎、狼瘡、甲狀腺功能減退症和乳糜瀉。 [13] [14]
一段時間以來，人們一直認為遺傳易感性對於PBC的發病十分重要。這方面的證據包括多例PBC病例出現在一個家庭中、同卵雙胞胎均患有該病的，以及 PBC 與其他自身免疫性疾病的聚集性發病。2009年，加拿大領導的一組研究人員在《新英格蘭醫學雜誌》上報告了第一項PBC全基因組關聯分析的結果。 [15] [16]這項研究揭示了除了HLA區域外，IL12信號轉導的多態性在該疾病的病因學中也很重要，其中尤以IL12A 和 IL12RB2突出。2012 年，兩項獨立的 PBC 關聯研究將相關的基因組區域總數增加到 26 個，其中涉及許多參與細胞因子調節的基因，如TYK2 、SH2B3和TNFSF11 。 [17] [18]
一項涉及2000多名患者的研究發現，基因POGLUT1與PBC似乎相關， [19]這與早期的研究大體一致。這一基因所涉及的蛋白質是一種內質網O-葡萄糖基轉移酶。
一些研究指出，一種環境中存在的革蘭氏陰性菌α-變形菌 ：Novosphingobium aromaticivorans [20]與此病有關。 [21] [22] [23]其中的機制涉及細菌蛋白質與肝細胞線粒體蛋白質之間的交叉反應。編碼CD101的基因也可能與人體對這種疾病的易感性有關。 [24]
對線粒體丙酮酸脫氫酶複合物（PDC-E2）的免疫耐受失效是PBC的主要病因之一。抗原脫落到凋亡小體形成凋亡表位（Apotopes），故而決定了病變的解剖定位。 [25]類似的自身免疫反應也可能作用於其他蛋白質，包括gp210和p62核孔蛋白。 在抗gp210抗體陽性的患者中，其膽管細胞的gp210表達增加，這些蛋白可能與疾病預後有關。 [26]
臨床表現和診斷
編輯目前，大多數患者在無症狀時即被診斷。他們通常是在年度體檢的血液化驗中發現肝功能異常（主要是 GGT 或鹼性磷酸酶升高），從而被轉診至肝病專家處。患有非肝臟自身免疫性疾病（例如類風濕性關節炎）的患者的評估篩查，檢查高膽固醇血症、評估產後瘙癢或未愈的膽汁淤積等，也是診斷此病的常見情況。對PBC的診斷直截了當。明確診斷的基礎是：
- 通常表現肝功能測試異常，在疾病早期存在γ-穀氨酰轉移酶和鹼性磷酸酶升高。 [10]膽紅素升高發生在疾病晚期。
- 抗線粒體抗體是 PBC 的特徵性血清學標誌物，在 90-95% 的患者和僅 1% 的對照組人群中為陽性。 PBC 患者具有針對丙酮酸脫氫酶複合物（PDC-E2）的抗線粒體抗體（AMA）。 [10]當使用更靈敏的檢測方法時，那些原本AMA陰性，但疑似患有PBC的疾病的患者AMA通常為陽性。 [12]
- 患者可能存在其他自身抗體：
- 通常進行腹部超聲、磁共振胰膽管造影術或CT以排除膽管阻塞。必要時，須排除導致繼發性膽汁性肝硬化的疾病，例如其他膽管疾病或膽結石。肝活檢可能會對診斷有所幫助。在部分患者如診斷仍不確定，可以進行經內鏡逆行性胰膽管造影術，即一種膽管的內窺鏡檢查。
鑑於血清學標誌物的高度特異性，PBC的診斷並不必須進行肝活檢。然而，當患者PBC特異性抗體為陰性，或懷疑共患自身免疫性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎時，肝活檢仍然有必要。肝活檢可用於對患者的肝臟纖維化，以及膽管減少程度進行分期。肝活檢也適用於存在其他肝外合併症的患者。
參考文獻
編輯- ^ 1.0 1.1 Primary Biliary Cirrhosis: A 2010 Update. Journal of Hepatology. 2010, 52 (5): 745–758. PMID 20347176. doi:10.1016/j.jhep.2009.11.027.
- ^ The Immunobiology and Pathophysiology of Primary Biliary Cirrhosis. Annual Review of Pathology. January 2013, 8: 303–330. PMID 23347352. doi:10.1146/annurev-pathol-020712-164014.
- ^ Dancygier, Henryk. Principles and Practice of Clinical Hepatology. Springer. 2010: 895– [29 June 2010]. ISBN 978-3-642-04509-7. （原始內容存檔於2021-11-02）.
- ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 Primary Biliary Cirrhosis. Lancet. 7 May 2011, 377 (9777): 1600–1609. PMID 21529926. doi:10.1016/S0140-6736(10)61965-4.
- ^ Epidemiology of Primary Sclerosing Cholangitis and Primary Biliary Cirrhosis: A Systematic Review. Journal of Hepatology. 2012, 56 (5): 1181–1188. PMID 22245904. doi:10.1016/j.jhep.2011.10.025.
- ^ Primary Biliary Cirrhosis Once Rare, Now Common in the United Kingdom?. Hepatology. 1999, 30 (2): 390–394. PMID 10421645. doi:10.1002/hep.510300213.
- ^ Dauphinee, James A.; Sinclair, Jonathan C. Primary Biliary Cirrhosis. Canadian Medical Association Journal. July 1949, 61 (1): 1–6. PMC 1591584
. PMID 18153470.
- ^ PBC Foundation (UK). PBC Name Change. [27 Jan 2017]. （原始內容存檔於2017-02-02）.
- ^ PBCers Organization. Primary Biliary Cirrhosis Name Change Initiative (PDF). [2021-11-02]. （原始內容存檔 (PDF)於2015-04-19）.
- ^ 10.0 10.1 10.2 10.3 Primary Biliary Cirrhosis. Hepatology. July 2009, 50 (1): 291–308. PMID 19554543. doi:10.1002/hep.22906.
The AASLD Practice Guideline
- ^ 11.0 11.1 Primary Biliary Cirrhosis: Overlaps with Other Autoimmune Disorders. Seminars in Liver Disease. August 2014, 34 (3): 352–360. PMID 25057958. doi:10.1055/s-0034-1383734.
- ^ 12.0 12.1 Primary Biliary Cirrhosis and Autoimmune Cholangiopathy. Clinical Liver Disease. 2004, 8 (1): 177–194. PMID 15062200. doi:10.1016/S1089-3261(03)00132-6.
- ^ To screen or not to screen? Celiac antibodies in liver diseases.. World J Gastroenterol (Review). 2017, 23 (5): 776–791. PMC 5296194 . PMID 28223722. doi:10.3748/wjg.v23.i5.776.
- ^ Celiac Disease in Autoimmune Cholestatic Liver disorders. The American Journal of Gastroenterology. October 2002, 97 (10): 2609–2613. PMID 12385447.
- ^ Primary Biliary Cirrhosis Associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 Variants. The New England Journal of Medicine. June 2009, 360 (24): 2544–2555. PMC 2857316 . PMID 19458352. doi:10.1056/NEJMoa0810440.
- ^ UK-PBC – Stratified Medicine in Primary Biliary Cholangitis (PBC; formally known as Cirrhosis). [2022-04-09]. （原始內容存檔於2021-06-24）.
- ^ Dense Fine-Mapping Study Identifies New Susceptibility Loci for Primary Biliary Cirrhosis. Nature Genetics. October 2012, 44 (10): 1137–1141. PMC 3459817 . PMID 22961000. doi:10.1038/ng.2395.
- ^ Immunochip Analyses Identify a Novel Risk Locus for Primary Biliary Cirrhosis at 13q14, Multiple Independent Associations at Four Established Risk Loci and Epistasis Between 1p31 and 7q32 Risk Variants. Human Molecular Genetics. December 2012, 21 (23): 5209–5221. PMC 3490520 . PMID 22936693. doi:10.1093/hmg/dds359.
- ^ POGLUT1, the putative effector gene driven by rs2293370 in primary biliary cholangitis susceptibility locus chromosome 3q13.33. Sci Rep. 2019, 9 (1): 102. Bibcode:2019NatSR...9..102H. PMC 6331557 . PMID 30643196. doi:10.1038/s41598-018-36490-1.
- ^ Patients with Primary Biliary Cirrhosis React Against a Ubiquitous Xenobiotic-Metabolizing Bacterium. Hepatology. November 2003, 38 (5): 1250–1257. PMID 14578864. doi:10.1053/jhep.2003.50446.
- ^ Autoimmune Disease Triggered by Infection with Alphaproteobacteria. Expert Review of Clinical Immunology. July 2009, 5 (4): 369–379. PMC 2742979 . PMID 20161124. doi:10.1586/ECI.09.23.
- ^ Novosphingobium aromaticivorans: a Potential Initiator of Primary Biliary Cirrhosis. The American Journal of Gastroenterology. November 2004, 99 (11): 2147–2149. PMID 15554995.
- ^ Bacteria and Human Autoimmunity: The Case of Primary Biliary Cirrhosis. Current Opinion in Rheumatology. July 2004, 16 (4): 406–410. PMID 15201604. doi:10.1097/01.bor.0000130538.76808.c2.
- ^ Identification of Cd101 as a Susceptibility Gene for Novosphingobium aromaticivorans-induced Liver Autoimmunity. Journal of Immunology. July 2011, 187 (1): 337–349. PMC 3134939 . PMID 21613619. doi:10.4049/jimmunol.1003525.
- ^ Apotopes and the biliary specificity of primary biliary cirrhosis. Hepatology. March 2009, 49 (3): 871–9. PMC 2665925 . PMID 19185000. doi:10.1002/hep.22736.
- ^ Increased expression of Nuclear Envelope gp210 Antigen in Small Bile Ducts in Primary Biliary Cirrhosis. Journal of Autoimmunity. March 2006, 26 (2): 138–145. PMID 16337775. doi:10.1016/j.jaut.2005.10.007.
- ^ Measurement of gp210 Autoantibodies in sera of Patients With Primary Biliary cirrhosis. Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2007, 21 (4): 227–231. PMC 6648998 . PMID 17621358. doi:10.1002/jcla.20170.
- ^ Anti-gp210 and Anti-Centromere Antibodies Are Different Risk Factors for the Progression of Primary Biliary Cirrhosis. Hepatology. January 2007, 45 (1): 118–127. PMID 17187436. doi:10.1002/hep.21472.
- ^ Anti-Nuclear Envelope Antibodies: Clinical Associations. Seminars in Arthritis and Rheumatism. April 2001, 30 (5): 313–320. PMID 11303304. doi:10.1053/sarh.2001.20266.
外部連結
編輯- 美國國家消化系統疾病信息交換所的原發性膽汁性肝硬化頁面
- 阿拉吉綜合徵