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乐卡地平

化合物

乐卡地平（英语：Lercanidipine）以商品名Zanidip等于市面销售，是一种抗高血压药。它属于1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂，透过放松和扩张血管来发挥作用，让血液在全身更自由循环，而达到降低血压并让心脏更有效运作的目的。[1]

乐卡地平
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Zanidip，Leridip
AHFS/Drugs.com英国药物信息
怀孕分级
  • C (no data in humans)
给药途径口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
  • 处方药（℞-only）
药物动力学数据
生物利用度~10% (首过效应的结果)
血浆蛋白结合率>98%
药物代谢主要是CYP3A4
生物半衰期8–10小时
作用时间≥ 24小时
排泄途径尿液(50%)
识别信息
  • (RS)-2[(3,3-Diphenylpropyl)(methyl)amino]-1,1-dimethylethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
CAS号100427-26-7（
132866-11-6 (HCl)）
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.235.079 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C36H41N3O6
摩尔质量611.74 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • [O-][N+](=O)c1cccc(c1)C4C(=C(/N\C(=C4\C(=O)OC(C)(C)CN(CCC(c2ccccc2)c3ccccc3)C)C)C)\C(=O)OC
  • InChI=1S/C36H41N3O6/c1-24-31(34(40)44-6)33(28-18-13-19-29(22-28)39(42)43)32(25(2)37-24)35(41)45-36(3,4)23-38(5)21-20-30(26-14-9-7-10-15-26)27-16-11-8-12-17-27/h7-19,22,30,33,37H,20-21,23H2,1-6H3 checkY
  • Key:ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N checkY

该药物作用较旧型1,4-二氢吡啶药物为缓慢，可能具有较少的副作用，但与其他药物交互作用的可能性相对较高。[2]

医疗用途

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乐卡地平用于治疗原发性高血压[3][4]（指一种不具有可识别原因的高血压形式。它是最常见的高血压类型，约95％的高血压患者为此类型[5][6][7][8]）。

乐卡地平似乎是治疗有肾脏问题，同时又罹患有高血压个体的良好药物。[9]

禁忌症

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有不稳定型心绞痛的个体禁用此药物（与禁用其他1,4-二氢吡啶类药物相同）。乐卡地平禁用于无法控制的心脏衰竭、心肌梗塞发作后不久以及心室出口道阻塞（英语：ventricular outflow tract obstruction）的患者。怀孕期间和可能怀孕的妇女使用，因为缺乏有关胎儿安全性的数据，以及患有严重肝肾功能不全的患者均同样禁用。[3][4]

本药不得与强效细胞色素CYP3A4抑制剂或免疫抑制剂环孢素合并使用。[3][4]

不良影响

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人体对于乐卡地平通常耐受性良好，只有1.7%的药物使用者因为副作用而停止用药。[10]典型的副作用与此类其他1,4-二氢吡啶类药物相似，包括头痛、头晕、心跳过速、心悸、脸部潮红（英语：Flushing (physiology)）和水肿。过敏反应发生率不到万分之一。[3][4]

乐卡地平与第一代1,4-二氢吡啶类药物（如硝苯地平）相比，引起的水肿明显较少。在其他副作用方面，尚无定论：一项将乐卡地平与第一代此类药物进行比较的研究发现，头痛和脸部潮红的频率并无差异，[11]而在另一项研究中，结论是从氨氯地平、非洛地平（英语：felodipine）或尼群地平（英语：nitrendipine）（至少都是第二代药物）改用乐卡地平后，不良反应有显著减少。[4]

过量

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有过量服用药物的报告（剂量高达通常治疗剂量的80倍）。发生的症状包括严重低血压和反射性心搏过速。由于心脏房室结中的钙通道受到阻滞，也可能导致心跳过缓。于此，除监测血压和心脏功能外，没有其他治疗方法。血液透析可能无效，因为大部分乐卡地平会与血浆蛋白和磷脂双分子层结合。[3]

与其他药物交互作用

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此药物由肝脏细胞色素CYP3A4代谢。在一项研究中的发现强效CYP3A4抑制剂酮康唑会导致乐卡地平使用者的最大血浆浓度增加8倍，曲线下面积增加15倍。而在另一研究的发现是环孢素导致乐卡地平的血浆浓度增加3倍。其他CYP3A4抑制剂，如伊曲康唑、红霉素和葡萄柚汁，也有增加乐卡地平血浆浓度的可能，而升高抗高血压的作用。.[3][4][12]相反的，CYP3A4诱导剂（例如卡马西平、利福平和草药贯叶连翘）可能会降低乐卡地平的血浆水平和有效性。[4][12]相较之下，氨氯地平与CYP3A4介导的相互作用的可能性较低。[3][13]

乐卡地平可增加环孢素和地高辛的血浆浓度。[3][4]

药理学

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作用机转

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乐卡地平可阻断血管平滑肌细胞中的L型钙通道，使其松弛，进而降低血压，与其他1,4-二氢吡啶类钙通道阻断剂作用一样。乐卡地平与非1,4-二氢吡啶类钙通道阻断剂维拉帕米和地尔硫䓬相比，对房室结中的钙通道没有显著作用，于此使用通常的治疗剂量下不会将心率降低。[4]

药物动力学

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乐卡地平经摄取后，在肠道受到缓慢但完全的吸收。由于广泛的首过效应，此药物的总生物利用度为10%，如果在摄取富含油脂餐饮后服用药物，生物利用度可提升到达40%。 1.5至3小时后的血浆浓度达到峰值。药物会迅速分布到组织中并与磷脂双分子层结合，形成一储层。循环的部分则几乎完全（>98%）与血浆蛋白结合。[3][4]

药物主要透过肝脏的CYP3A4完全代谢，生物半衰期为8～10小时，药物不会在人体蓄积。由于前述的储层效应，药物的降血压作用可持续至少24小时。50%经由尿液排出。[3][4]

化学

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乐卡地平是一种浅黄色结晶粉末（磷酸盐），[3]晶型I的熔点为197至201°C（387至394°F），晶型II的熔点为207至211°C（405至412°F）。[14]它易溶于氯仿和甲醇，但几乎不溶于水。[15]这种高亲脂性（与旧的1,4-二氢吡啶相比）是特意为之，可让此药物与磷脂双分子层结合，而维持更长的作用时间。[16]

乐卡地平分子具有一个不对称碳原子。虽然 S-对映体比R-对映体更有效，但市售制剂含有两者1:1的混合物（即外消旋体）。[4][17]

乐卡地平对映体
 
(R)-lercanidipin
CAS number: 185197-70-0 		 
(S)-lercanidipin
CAS number: 185197-71-1

体液检测

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乐卡地平在人体的血浆浓度可用液相层析法-质谱联用检测。[18]

文化与社会

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此药物于1984年于美国获得专利，并于1997年首次在英国被批准用于医疗用途。[19]而美国食品药物管理局（FDA）拒绝批准该药物做医疗用途，乐卡地平并未在美国上市。[20]。

此药物已被列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

参见

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  1. ^ Barrios V, Escobar C, Navarro A, Barrios L, Navarro-Cid J, Calderón A. Lercanidipine is an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile: The LAURA study. International Journal of Clinical Practice. November 2006, 60 (11): 1364–1370. PMC 1636683  . PMID 17073834. doi:10.1111/j.1742-1241.2006.01176.x. 
  2. ^ Gaikwad, Mayuri Babasaheb; Udapurkar, Prachi P. LERCANDIPINE: USED IN TREATMENT OF HYPERTENSION (PDF). WORLD JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES. 2022-06-21, 11 (7): , 1072–1078 [2024-05-31]. doi:10.20959/wjpps20227-22659. （原始内容存档 (PDF)于2024-05-31）. 
  3. ^ 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 Haberfeld H (编). Austria-Codex. Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. 2015 （德语）. 
  4. ^ 4.00 4.01 4.02 4.03 4.04 4.05 4.06 4.07 4.08 4.09 4.10 4.11 Dinnendahl V, Fricke U (编). Arzneistoff-Profile 6 28. Eschborn, Germany: Govi Pharmazeutischer Verlag. 2015. ISBN 978-3-7741-9846-3 （德语）. 
  5. ^ Essential hypertension. Part I: definition and etiology. [2009-06-05]. （原始内容存档于2012-07-07）. 
  6. ^ Oparil, Suzanne; Zaman, M. Amin; Calhoun, David A. Pathogenesis of Hypertension. Annals of Internal Medicine. 2003-11-04, 139 (9): 761. ISSN 0003-4819. doi:10.7326/0003-4819-139-9-200311040-00011 （英语）. 
  7. ^ Textbook of medical physiology. 2006. ISBN 978-0-7216-0240-0. 
  8. ^ Hypertension: Practice Essentials, Background, Pathophysiology. 2019-05-31 [2019-07-25]. （原始内容存档于2019-04-20）. 
  9. ^ Grassi G, Robles NR, Seravalle G, Fici F. Lercanidipine in the Management of Hypertension: An Update. Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics. 2017, 8 (4): 155–165. PMC 5820745  . PMID 29472747. doi:10.4103/jpp.JPP_34_17  . 
  10. ^ V Barrios, V; Escobar, C. Lercanidipine is an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile: The LAURA study. International Journal of Clinical Practice. November 2006, 60 (11): 1364–70 [2024-05-31]. doi:10.1111/j.1742-1241.2006.01176.x. （原始内容存档于2024-05-31）. 
  11. ^ Makarounas-Kirchmann K, Glover-Koudounas S, Ferrari P. Results of a meta-analysis comparing the tolerability of lercanidipine and other dihydropyridine calcium channel blockers. Clinical Therapeutics. August 2009, 31 (8): 1652–1663. PMID 19808126. S2CID 42580226. doi:10.1016/j.clinthera.2009.08.010. 
  12. ^ 12.0 12.1 Klotz U. Interaction potential of lercanidipine, a new vasoselective dihydropyridine calcium antagonist. Arzneimittel-Forschung. 2002, 52 (3): 155–161. PMID 11963641. S2CID 38892707. doi:10.1055/s-0031-1299873. 
  13. ^ Vincent J, Harris SI, Foulds G, Dogolo LC, Willavize S, Friedman HL. Lack of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine. British Journal of Clinical Pharmacology. November 2000, 50 (5): 455–463. PMC 2014412  . PMID 11069440. doi:10.1046/j.1365-2125.2000.00283.x. 
  14. ^ US 6852737,Bonifacio F, Campana F, De Iasi G, Leonardi A,“Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride”,发行于8 February 2005,指定于Recordati Ireland Ltd. 
  15. ^ Zanidip Data Sheet (PDF). Medsafe. [15 July 2016]. （原始内容存档 (PDF)于2016-01-28）. 
  16. ^ Gasser R, Klein W, Köppel H. Lercanidipine, a new third generation Ca-antagonist in the treatment of hypertension. (PDF). Journal of Clinical and Basic Cardiology. January 1999, 2 (2): 169–174 [2024-06-11]. （原始内容存档 (PDF)于2024-05-31）. 
  17. ^ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 171.
  18. ^ Chen K, Zhang J, Liu S, Zhang D, Teng Y, Wei C, et al. Simultaneous determination of lercanidipine, benazepril and benazeprilat in plasma by LC-MS/MS and its application to a toxicokinetics study. Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. June 2012, 899: 1–7. PMID 22622066. doi:10.1016/j.jchromb.2012.04.014. 
  19. ^ Fischer J, Ganellin CR. Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. 2006: 466. ISBN 9783527607495 （英语）. 
  20. ^ NCATS Inxight Drugs — LERCANIDIPINE HYDROCHLORIDE. drugs.ncats.io. [2024-04-16]. （原始内容存档于2024-06-01） （英语）. 

进一步阅读

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  • Lin TH, Voon WC, Yen HW, Huang CH, Su HM, Lai WT, Sheu SH. Lercanidipine and losartan effects on blood pressure and fibrinolytic parameters. The Kaohsiung Journal of Medical Sciences. April 2006, 22 (4): 177–183. PMID 16679299. doi:10.1016/S1607-551X(09)70304-3  . 
  • Martinez ML, Lopes LF, Coelho EB, Nobre F, Rocha JB, Gerlach RF, Tanus-Santos JE. Lercanidipine reduces matrix metalloproteinase-9 activity in patients with hypertension. Journal of Cardiovascular Pharmacology. January 2006, 47 (1): 117–122. PMID 16424795. S2CID 13406385. doi:10.1097/01.fjc.0000196241.96759.71  . 
  • Agrawal R, Marx A, Haller H. Efficacy and safety of lercanidipine versus hydrochlorothiazide as add-on to enalapril in diabetic populations with uncontrolled hypertension. Journal of Hypertension. January 2006, 24 (1): 185–192. PMID 16331117. S2CID 3256629. doi:10.1097/01.hjh.0000198987.34588.11. 

外部链接

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