维基百科

癌变

维基百科中的医学内容仅供参考，并不能视作专业意见。如需获取医疗帮助或意见，请咨询专业人士。详见医学声明。

癌变（英语：carcinogenesis）通常用来形容正常细胞转变成癌细胞的致癌过程，是细胞DNA受损突变后发生在细胞及基因级别上的、从而导致细胞不受机体控制恶性增殖的一系列改变，最终引起恶性肿瘤的形成。癌变是个复杂、受到多种因素控制的多阶段演变过程，它也是个可逆转的细胞转化过程。细胞内基因的突变和肿瘤的发生与遗传，环境等多种因素有关[1][2]。

癌症是由一系列的基因突变造成的。每个突变对于细胞接下来的运作都可能会有所影响。

过程

编辑

正常细胞的DNA中含有原致癌基因和肿瘤抑制基因两种调控细胞周期的基因：原致癌基因有促进细胞生长、有丝分裂和分化等正常过程的作用；肿瘤抑制基因则抑制细胞过度生长、增殖从而预防肿瘤的形成。一般在细胞DNA受损时，肿瘤抑制基因会停止细胞继续分裂来修复DNA，并在不可修复时使受损细胞进行细胞凋亡。而在致癌物质的作用下，这两种基因发生突变使原致癌基因被激活成为癌基因、肿瘤抑制基因失效，导致该细胞的生长、分裂失去控制，变成持续生长和增殖的癌细胞。

历史

编辑

应用致癌物，诱发小动物（如小鼠和大鼠）肿瘤的发生，是最经典的致癌实验[3]。

因素

编辑
主条目：致癌物质

遗传因素

编辑

在癌变的过程中， 受到多个生理信号传道系统的控制， 并有多种基因参与其不同的致病环节。肿瘤抑制基因能够保护正常细胞，在多个环节上，使其免于最终癌变的基因[4]。而癌基因的激活是癌变过程中最常见的分子遗传学变化。

环境因素

编辑

例如致癌的化学物质，和有害的放射线辐射。

分子生物学

编辑

癌变意味著一连串由DNA受损而引发细胞分裂速率失控，导致癌症发生的过程。癌症是基因引起的疾病，当调控细胞生长的基因发生突变或损坏时，使得细胞失去控制，持续的生长及分裂而产生肿瘤[5]。大部分人体内的细胞是不会持续分裂生长的，除非遭遇受损，例如肝细胞、心肌细胞。但是像是由上皮细胞组成的组织，包含肠黏膜、皮肤等，均需借由复制生长来持续更新以保持功能正常。而持续的更新这些上皮细胞构成的组织是有其必要性存在的，这样的作用可保护人体本身保持正常功能。因为上皮细胞所处的环境常接触到外界物质或机械力的损伤，如果不能够将受损细胞更新，必定会影响到其功能。但是具有持续生长能力的细胞，对癌症的产生就是最好的环境，对于要将其转变成癌细胞就会简单的多。这也是为何所有常见的癌症，多数源自于上皮细胞的原因。调控细胞生长主要有两大类基因，原致癌基因主要是一些参与促进细胞成长、进行有丝分裂的基因。肿瘤抑制基因，则是负责抑制细胞生长或是调控细胞分裂进行。一般而言，突变需要发生在调控细胞生长的重要基因上，才有机会使一个正常细胞转化成癌细胞。[6][7]

原致癌基因透过不同途径促使细胞成长。有些原致癌基因可调控产生刺激细胞有丝分裂的激素，（又称作荷尔蒙，是一种在细胞间传递控制讯息的“化学信号”），受到激素刺激的细胞或组织的反应则受其细胞内的讯息传递路径决定。有的原致癌基因也负责组成细胞讯息传递系统或讯息受器，借由基因表现量的调控进而控制讯息传递系统对激素的敏感程度。此外分裂原、转录与蛋白质合成都常见原致癌基因的参与[7]。原致癌基因的突变可能影响基因表现或是功能，导致下游蛋白质的表现或活性改变。这样的情形发生时，原致癌基因就转变成为致癌基因，带有致癌基因的细胞则有更高的机率发生异常。因为原致癌基因参与调控的细胞的功能十分广泛，包括细胞生长、修复和维持体内平衡，所以我们也无法将其从染色体中去除来避免癌症发生[8]。

肿瘤抑制基因产生的蛋白质主要的功能在于抑制细胞成长、调控有丝分裂和细胞复制的过程[9]。通常是当细胞受到环境改变或DNA受损时而表现出来的转录因子。当细胞侦测到发生DNA损伤时会活化细胞内的修补讯息传递途径，借此促使调控细胞分裂的肿瘤抑制基因表现使细胞分裂暂停，以进行修复损坏的DNA，而DNA损伤才不会传递到子细胞。最有名的肿瘤抑制基因为p53蛋白质，其本身是一个转录因子，可被细胞受到压力后所产生的讯号所活化。例如，缺氧或是受到紫外线照射。在将近一半的癌症中，可发现p53功能缺失或是表现量异常。目前较确切的两个作用分别是在细胞核中作为转录因子，以及在细胞质中参与调控细胞周期、分裂和凋亡[10]。对于p53在细胞讯息调控以及细胞生长、凋亡的功能已经有著数量极多的研究报告[11][12][13]。许多基因剔除的研究也指出p53对于细胞的重要性[14][15]，所以p53在癌症的发展中必定扮演关键的角色，可说是研究癌症极重要的一个蛋白质[16]。

瓦氏效应是指为了维持肿瘤快速成长所需的能量，让细胞偏向进行糖解作用作为能量来源。从有氧代谢转换成糖解作用的过程则受到p53调控。SCO2（英语：SCO2）（Synthesis of Cytochrome c Oxidase 2）被认为是瓦氏作用的主要因子，其能在粒线体内调控细胞色素c氧化酶复合体，p53则控制SCO2基因的表现，这条路径提供p53如何参与瓦氏作用机制的解释[17]。

然而，突变可能损及活化肿瘤抑制基因的机制或是肿瘤抑制基因本身，使得肿瘤抑制基因“被关掉”，造成修复损伤DNA的机制停止。于是DNA损伤就持续累积，而不可避免地导致癌症发生。

由于原致癌基因转变为致癌基因的突变，会受到有丝分裂过程中的检查机制和肿瘤抑制基因抑制。因此一般来说，癌症的发生需要两个前提，第一是原致癌基因的突变；第二则是肿瘤抑制基因的突变。此种过程称为努德森假说（英语：Knudson hypothesis）。当一个肿瘤抑制基因发生一个突变之后，由于仍有许多具有相似功能的“后备”基因可做替补，所以并不足以引发癌症。只有在原致癌基因改变成致癌基因或是损坏、不活化的肿瘤抑制基因的数量达到足够让促使细胞成长的信号超过正常调控细胞的讯息，细胞才会进入失去控制的快速生长。此外随著年纪增长，突变的机率增加，细胞失去控制的机会也会增加。

但是由于DNA的损坏可形成反馈现象，努德森所提出的模型也受到质疑。有研究发现在某些肿瘤抑制基因里，只要有一个等位基因失去作用就足以导致肿瘤产生。这种现象称为单一等位基因不足性（英语：haploinsufficiency），也经过一定数量的实验方法证实其存在。单一等位基因的不足性引发肿瘤生成相较于努德森假说需要较长的时间[18]。

通常致癌基因是显性的，代表获得功能的突变（gain-of-function mutations），发生突变的肿瘤抑制基因是隐性的，代表失去功能的突变（loss-of-function mutations）。每个细胞中同一个基因都有两个拷贝分别来自父亲和母亲。一般说来，只要原致癌基因的两个拷贝之中的一个发生突变，就足以产生得到功能的突变使其转变成致癌基因。而要使肿瘤抑制基因发生失去功能的突变，则需要两个拷贝都被破坏。然而虽然有时肿瘤抑制基因仅有一个拷贝突变，但此突变的拷贝会使正常的拷贝不能作用，使得基因仍然失去作用，这种现象称作显性负面效应（dominant negative effect），在许多p53的突变中可观察到此现象。

致癌基因的得到功能的突变和肿瘤抑制基因的失去功能的突变，常常会使用汽车的油门与煞车来做比喻。当细胞生长是一台车子时，致癌基因就等同于油门，而肿瘤抑制基因就是这辆车的煞车，当煞车并未失效时，即使踩下油门，仍可用煞车使车停下。但如果是煞车失效时，即使轻踩油门，车子仍会前进。大致说来，致癌基因与肿瘤抑制基因的定义通常来自于一个基因对细胞生长的影响。致癌基因扮演促进细胞生长繁殖的角色，肿瘤抑制基因则抑制细胞周期进行。但是在调控细胞生长中有许许多多的因子参与，要精确的定义一个基因究竟是致癌基因或肿瘤抑制基因则需要许多不同面向的实验结果来加以证实[19]。

肿瘤抑制基因的突变也可遗传到下一代的基因体中，使后代增加癌症发生的机会。有许多的家族因为遗传到带有突变的肿瘤抑制基因而对于某些癌症有较高的发生机率。通常是来自父或母其中之一的基因拷贝带有瑕疵。由于肿瘤抑制基因的突变通常是隐性的失去功能的突变，含有一份突变拷贝的基因，虽然能借着另一份正常拷贝来维持基因功能，但是具有瑕疵的基因就变得较正常基因更容易产生问题。例如，带有突变p53异型合子的人就经常是李-佛美尼症候群的患者，而有视网膜母细胞瘤基因（Rb）突变的异型合子的人则是视网膜母细胞瘤的高风险群[20][21]。类似的状况也发生在APC基因（英语：adenomatous polyposis coli），这是与大肠直肠癌发生有关的肿瘤抑制基因，而BRCA1和BRCA2基因的突变则和乳癌相关。

癌症的根源，可以归结于DNA突变的累积。而突变的累积则导致促进细胞生长的蛋白质大量表现，并且破坏肿瘤抑制基因的功能，使得细胞周期控制失常。引起突变的物质被称为致变原，其中可导致癌症的致变原，则称为致癌物质。不同致癌物质可引发不同的癌症。例如抽烟吸入的化学物质可导致肺癌；长期曝露于紫外线照射可导致黑色素瘤以及其他皮肤肿瘤的产生；吸入石棉纤维可导致间皮瘤等。例如慢性发炎也是诱发癌症的原因之一[22]，由于持续发炎引起细胞的生长调控的改变，导致细胞转化。此外广义而言，细胞内产生的自由基由于可造成基因突变，也可算是一种致变原，慢性发炎所产生的嗜中性颗粒白血球就会分泌自由基造成DNA突变。还有染色体易位，例如费城染色体就是一种染色体之间互相交换的特殊突变。

虽然有许多致变原就是致癌物质，但是有些致癌物质却不是致变原。例如酒精和雌激素，它们能直接促进细胞加速进行有丝分裂而增加癌症发生的机会。加快速度的有丝分裂在进行DNA复制的阶段时，负责修理DNA的酵素只能使用较少的时间去修补损坏的DNA，因此也增加DNA复制出错的可能性。在有丝分裂期间所发生的错误，则可能导致接受基因的子细胞染色体数目异常而引起癌症。

此外许多癌症起源于病毒感染。特别是在动物中，例如鸟类。由病毒引起的人类癌症大约占所有人类癌症的15%。与癌症有关的病毒主要有人类乳突病毒[23]、乙型肝炎病毒、人类疱疹病毒第四型和人类嗜T细胞病毒（human T-lymphotropic virus）。实验结果和流行病学数据显示在所有引起癌症的危险因子中，病毒排名第二，仅次于烟草[24]。病毒引发肿瘤的方式可以分为急性转化（英语：acutely-transforming）或慢性转化（英语：slowly-transformin）两种。可造成急性转化的病毒中带有病毒癌基因（英语：viral-oncogene），是非常活跃的致癌基因。当被感染的细胞表现病毒致癌基因时，就会使细胞转化。相反的，进行慢性转化的病毒通常要将其染色体插入宿主的基因中，而这样的过程也是逆转录病毒的特性。当病毒的基因插入到原致癌基因附近时，借由病毒基因带有的启动子或者其他调控转译的机制，让原致癌基因大量表现使细胞生长失去控制。因为病毒基因是以随机的方式插入到宿主的基因中，如果插入的地方恰好没有原致癌基因存在，对于细胞的生长就不会有太大影响。相对于急性转化的病毒本身即携带病毒致癌基因，慢性转化的病毒则需要更长的时间引起癌症。

找出癌症最初发生的原因是不可能的。然而在分子生物学技术帮助之下，找出肿瘤内基因的异常则是可行的。因此根据基因与染色体变化的严重程度，对于预测病患预后情形上有迅速的进展。例如有些带有瑕疵p53基因的肿瘤细胞，在进行化学治疗时较不会发生细胞凋亡，可以预知这样的病患会有较差的预后。基因发生突变后，细胞重新产生正常细胞没有的端粒酶则能去除细胞分裂次数的障碍，使细胞能无限的生长分裂[16]，有些突变则能使肿瘤细胞进行恶性转移到身体其他部位，或是促进血管新生让肿瘤细胞能得到更多营养的供应。

恶性肿瘤细胞有以下几个特性[25]：

  • 不受细胞凋亡机制的影响
  • 不受限制的生长（不死，由于有大量端粒酶，细胞不受到细胞衰老机制的调控）
  • 自给自足的生长因子
  • 对于限制生长因子的控制不敏感
  • 细胞分裂速率加快
  • 重新获得分化能力
  • 不受细胞间接触抑制所影响
  • 具有侵入周边组织的能力
  • 进行远端转移到其他部位
  • 能促使血管新生[26]

细胞变化成为肿瘤细胞时，并不是一次就具有恶性肿瘤细胞的所有性质，而是借着一代一代的传递获得及筛选后，变化成为最无法控制的恶性肿瘤细胞。此过程称为复制细胞的演化（英语：clonal evolution），在最初仅有一些DNA发生改变，通常是产生点突变，使得细胞的基因变的不稳定。对于细胞的生长可能会产生某些影响，而经由一代又一代的细胞分裂之后，原本已带有的突变可能会因为环境因子等刺激产生的新突变共同作用，这样的基因体的不稳定可能由点突变增加到失去整条染色体或者发生染色体重复，所以仔细观察癌细胞可发现通常染色体的数目并非正常的23对[5]。一个细胞要转变并持续生长成为肿瘤并不是一件容易的事，仅仅是不受控制的生长与复制，并不能造成身体的严重影响。所以能否具有能力引起血管新生和转移就成为癌细胞是否能持续生长的重要条件。对于不停复制生长的细胞来说，养分供应是极重要的。也因此才有良性肿瘤与恶性肿瘤之分别。组成良性肿瘤的细胞，可能已经具有持续生长与不受细胞间接触抑制调控的能力，所以才能够成为一团细胞。但也受限于细胞本身并没有获得转移的能力，所以才会待在原处，和身体和平共存。DNA甲基化的模式改变也会活化或抑制基因的表现。上皮细胞等常常需要进行细胞分裂的细胞，的确是比不常分裂的细胞，例如神经元，有较高的机率转变成肿瘤细胞。

参见

编辑

参考资料

编辑
  1. ^ （英文）Wennerberg K, Rossman KL, Der CJ. The Ras superfamily at a glance. J. Cell. Sci.（英语：Journal of Cell Science）. 2005, 118: 843–6. PMID 15731001. doi:10.1242/jcs.01660. 
  2. ^ （英文）Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. 《细胞》. 1990, 61 (5): 759–67. PMID 2188735. doi:10.1016/0092-8674(90)90186-I. 
  3. ^ （英文）Fodde R, Smits R. Cancer biology. A matter of dosage. 《科学》. 2002, 298: 761–3. PMID 12399571. doi:10.1126/science.1077707 （英语）. 
  4. ^ （英文）Goyette MC, Cho K, Fasching CL, Levy DB, Kinzler KW, Paraskeva C, Vogelstein B, Stanbridge EJ. Progression of colorectal cancer is associated with multiple tumor suppressor gene defects but inhibition of tumorigenicity is accomplished by correction of any single defect via chromosome transfer. Mol. Cell. Biol.. 1992, 12: 1387–1395. PMID 1347643 （英语）. 
  5. ^ 5.0 5.1 引用错误：没有为名为isbn0-8153-4076-1的参考文献提供内容
  6. ^ 引用错误：没有为名为autogenerated1的参考文献提供内容
  7. ^ 7.0 7.1 引用错误：没有为名为isbn1-55009-213-8的参考文献提供内容
  8. ^ Halazonetis TD, Gorgoulis VG, Bartek J. An oncogene-induced DNA damage model for cancer development. Science: 1352–5, 2008 PMID 18323444. doi:10.1126/science.1140735. 
  9. ^ Sherr CJ. Principles of tumor suppression. Cell: 235–46, 2004 PMID 14744434. [2017-11-28]. （原始内容存档于2018-06-11）. 
  10. ^ Meulmeester E, Jochemsen AG. p53: a guide to apoptosis. Curr Cancer Drug Targets: 87–97, 2008 PMID 18336191. 
  11. ^ Wang W, El-Deiry WS. Restoration of p53 to limit tumor growth. Curr Opin Oncol: 90–6, 2008 PMID 18043262. [2017-11-28]. doi:10.1097/CCO.0b013e3282f31d6f. （原始内容存档于2013-05-18）. 
  12. ^ Fingerman IM, Briggs SD. p53-mediated transcriptional activation: from test tube to cell. Cell: 690, 2004 PMID 15186770. [2017-11-28]. doi:10.1016/j.cell.2004.05.021. （原始内容存档于2018-06-25）. 
  13. ^ Joerger AC, Fersht AR. Structure-function-rescue: the diverse nature of common p53 cancer mutants. Oncogene: 2226–42, 2007 PMID 17401432. doi:10.1038/sj.onc.1210291. 
  14. ^ Attardi LD, Donehower LA. (05)00152-1 Probing p53 biological functions through the use of genetically engineered mouse models 请检查|url=值 (帮助). Mutat. Res.: 4–21, 2005 PMID 16038709. [2017-11-28]. doi:10.1016/j.mrfmmm.2004.08.022. （原始内容存档于2021-12-24）. 
  15. ^ Bowman T, Symonds H, Gu L, Yin C, Oren M, Van Dyke T. Tissue-specific inactivation of p53 tumor suppression in the mouse. Genes Dev.: 826–35, 1996 PMID 8846919. 
  16. ^ 16.0 16.1 Fazeli A, Steen RG, Dickinson SL; et al. Effects of p53 mutations on apoptosis in mouse intestinal and human colonic adenomas. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.: 10199–204, 1997 PMID 9294187. 
  17. ^ Matoba S, Kang J, Patino W, Wragg A, Boehm M, Gavrilova O, Hurley P, Bunz F, Hwang P (2006). "p53 regulates mitochondrial respiration." Science 312 (5780): 1650-3. PMID 16728594
  18. ^ Fodde R, Smits R (2002). "Cancer biology. A matter of dosage." Science 298 (5594): 761-3. PMID 12399571
  19. ^ Hinds PW, Weinberg RA. Tumor suppressor genes. Curr. Opin. Genet. Dev.: 135–41, 1994 PMID 8193533. 
  20. ^ Connolly MJ, Payne RH, Johnson G; et al. Familial, EsD-linked, retinoblastoma with reduced penetrance and variable expressivity. Hum. Genet.: 122–4, 1983 PMID 6654325. 
  21. ^ Benedict WF, Murphree AL, Banerjee A, Spina CA, Sparkes MC, Sparkes RS. Patient with 13 chromosome deletion: evidence that the retinoblastoma gene is a recessive cancer gene. Science: 973–5, 1983 PMID 6336308. 
  22. ^ Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature: 436–44, 2008. PMID 18650914. doi:10.1038/nature07205. 
  23. ^ Narisawa-Saito M, Kiyono T. [onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1349-7006.2007.00546.x Basic mechanisms of high-risk human papillomavirus-induced carcinogenesis: roles of E6 and E7 proteins] 请检查|url=值 (帮助). Cancer Sci.: 1505–11, 2007 PMID 17645777. doi:10.1111/j.1349-7006.2007.00546.x. 
  24. ^ Hausen H (1991). "Viruses in human cancers." Science 254 (5035).
  25. ^ Hanahan D, Weinberg RA. (00)81683-9 The hallmarks of cancer 请检查|url=值 (帮助). Cell: 57–70, 2000 PMID 10647931. [2012-04-16]. （原始内容存档于2021-12-24）. 
  26. ^ Folkman J. Tumor angiogensis: role in regulation of tumor growth. Symp Soc Dev Biol: 43–52, 1974 PMID 4600889. 
检索自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=癌变&oldid=74136638”