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普納替尼

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普納替尼（INN: Ponatinib ，商品名為Iclusig）是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，[1]用於治療慢性粒細胞白血病（CML）和費城染色體陽性（Ph+）急性淋巴細胞白血病（ALL）。[2]某些形式的CML，即具有T315I突變的CML，對目前的治療方法（如伊馬替尼）具有抗藥性。普納替尼對這些類型的腫瘤有效。[3]

普納替尼
臨床資料
讀音/poʊˈnætɪnɪb/ poh-NAT-i-nib
商品名（英語：Drug nomenclature）Iclusig
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa613029
核准狀況
懷孕分級
  • 澳: D
給藥途徑口服（片劑）
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度未知
血漿蛋白結合率>99%（體外）
藥物代謝代謝（CYP3A4，2C8，2D6，3A5）
生物半衰期12–66小時
排泄途徑糞便（87%），尿液（5%）
識別資訊
  • 3-(2-Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide
CAS號943319-70-8
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化學資訊
化學式C29H27F3N6O
摩爾質量532.57 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • Cc1ccc(cc1C#Cc2cnc3n2nccc3)C(=O)Nc4ccc(c(c4)C(F)(F)F)CN5CCN(CC5)C
  • InChI=1S/C29H27F3N6O/c1-20-5-6-22(16-21(20)8-10-25-18-33-27-4-3-11-34-38(25)27)28(39)35-24-9-7-23(26(17-24)29(30,31)32)19-37-14-12-36(2)13-15-37/h3-7,9,11,16-18H,12-15,19H2,1-2H3,(H,35,39)
  • Key:PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N

美國食品和藥物管理局（FDA）於2012年12月批准該藥物為候選藥物，但由於「存在危及生命的血栓和血管嚴重狹窄的風險」，於2013年10月31日暫停銷售。[4][5]該暫停於2013年12月20日部分解除，普納替尼發布了修訂的處方信息、新的「黑框警告」和「風險評估和緩解策略」，以更好地評估使用該藥物的風險和益處。[6]

批准和適應症

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根據幾天前在年度ASH會議上報告的PACE II期試驗結果，普納替尼於2012年12月14日獲得美國FDA批准，用於耐藥或不耐受CML和Ph+ ALL患者。[7]由於批准是在FDA加速批准計劃下，申請人需要進行額外的研究。

基於這些額外的研究，FDA於2016年完全批准並更新了標籤，以包括慢性期、加速期或急變期慢性粒細胞白血病和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病，沒有其他酪氨酸激酶抑制劑治療的指征。還批准了T315I陽性慢性粒細胞白血病和T315I陽性費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病。[8]

不良反應

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2013年10月9日，由於在服用該藥的患者中觀察到血凝塊數量增加，美國食品和藥物管理局對波納替尼的新試驗招募發布了部分臨床暫停。[9]EPIC 試驗後來於 10 月 18 日被取消。[10]隨後對449名接受波納替尼治療4年的慢性期慢性粒細胞白血病患者的研究發現了以下不良反應。150名患者出現了心臟血管（21% 的患者）、外周血管（12%）和腦血管（9%）動脈閉塞。6%的患者出現了靜脈血栓栓塞。[11]最常見的全級別不良反應包括高血壓（69%）、皮疹（63%）、腹痛（48%）、疲勞（47%）、頭痛（43%）、動脈缺血（42%）、皮膚乾燥（ 42%）、便秘（41%）、關節痛（32%）、噁心（28%）、發熱（26%）、周圍神經病變（24%）、肌痛（24%）、四肢疼痛（23%）、背部 疼痛（21%）和腹瀉（20%）。 此外，還報告了可逆性後部腦病綜合徵的病例。[12]

臨床試驗

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2010年，ARIAD公布了波納替尼在耐藥和難治性慢性粒細胞白血病（CML）和費城陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL）患者中的I期研究結果。該研究表明，在接受波納替尼治療的慢性期CML患者中，試驗中66%的患者實現了主要的細胞遺傳學反應，其中100%的患者也有T315I 突變。[13]

PACE（普納替尼 Ph+ ALL和CML評估）關鍵II期試驗於2010年9月開始招募患者，旨在為在這種情況下獲得監管部門批准提供明確的臨床數據。 [7]2012年12月報告了良好的結果。[14]

EPIC（普納替尼與伊馬替尼在CML中的評估）III期試驗於2012年6月開始，並於2013年10月18日停止。[15]

作用機制

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普納替尼的主要靶點是BCR-ABL，這是一種異常酪氨酸激酶，是CML和Ph+ ALL的標誌。[16]CML 的特徵是由於產生 BCR-ABL 蛋白的遺傳異常，骨髓產生的白細胞過度且不受調節。[17]在產生過多白細胞的慢性階段之後，CML 通常會演變為更具侵襲性的階段，例如加速或急變危象。[18]Ph+ ALL是急性淋巴細胞白血病的一種亞型，攜帶產生BCR-ABL的Ph+染色體。[19]它的病程比CML更具侵襲性，並且通常採用化學療法和酪氨酸激酶抑制劑的組合治療。[20]因為這兩種疾病都表達BCR-ABL蛋白，這將使它們可能對波納替尼治療敏感。在95%的CML患者中檢測到 BCR-ABL。[21]CML患者目前接受一線治療尼羅替尼和/或達沙替尼，儘管22-33%的患者由於不良反應、治療失敗和其他原因在兩年後停止治療。[22]

發現與來源

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普納替尼是使用ARIAD的基於計算和結構的藥物設計平台設計的，以非常高效和廣泛的特異性抑制BCR-ABL的酶活性。[23]普納替尼旨在不僅針對天然BCR-ABL，而且還針對其攜帶突變的同種型，這些突變賦予對現有酪氨酸激酶抑制劑治療的抗性，尤其包括不存在有效治療的T315I突變。[24]

發現與AP 23464相關，AP 23464是Ariad的首批ATP競爭性雙Src/Abl抑制劑之一。[25]AP23464是使用結構基礎藥物設計和重點合成的三取代嘌呤類似物文庫確定的。[26]該物質可有效抑制 Src和Bcr-Abl激酶，包括許多常見的耐伊馬替尼 Bcr-Abl 突變。[27]然而，AP23464不抑制T315I突變，而普納替尼抑制。[28]

參考文獻

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  1. ^ Huang, Wei-Sheng; Metcalf, Chester A.; Sundaramoorthi, Raji; Wang, Yihan; Zou, Dong; Thomas, R. Mathew; Zhu, Xiaotian; Cai, Lisi; Wen, David; Liu, Shuangying; Romero, Jan. Discovery of 3-[2-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl]-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide (AP24534), a potent, orally active pan-inhibitor of breakpoint cluster region-abelson (BCR-ABL) kinase including the T315I gatekeeper mutant. Journal of Medicinal Chemistry. 2010-06-24, 53 (12). ISSN 1520-4804. PMID 20513156. doi:10.1021/jm100395q. 
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  4. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. FDA Drug Safety Communication: FDA asks manufacturer of the leukemia drug Iclusig (ponatinib) to suspend marketing and sales. web.archive.org. 2017-11-15 [2022-06-15]. 原始內容存檔於2017-11-15. 
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  8. ^ FDA Grants Ponatinib Full Approval for Rare Leukemias. OncLive. [2022-06-15]. （原始內容存檔於2021-09-18） （英語）. 
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  12. ^ Broderick, Jason M. Ponatinib Granted FDA Approval for Rare Leukemias. Targeted Oncology. 20116-11-30 [2022-06-15]. （原始內容存檔於2022-06-27） （英語）. 
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  14. ^ Ponatinib Retains Luster in Leukemia. MedPage Today. 2012-12-10 [2022-06-15]. （原始內容存檔於2022-06-27） （英語）. 
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