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絲氨酸蛋白酶抑制劑

化合物

絲氨酸蛋白酶抑制劑（英語：serpin；serine protease inhibitors）是具有相似結構蛋白質的蛋白質超家族，它是由於蛋白酶抑制活性被識別的，和在生命的各個界被發現的第一個蛋白質超家族[1]。英文縮寫絲氨酸蛋白酶抑制劑（英語：serpin）最初被創造，是因為第一個絲氨酸蛋白酶抑制劑對胰凝乳蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶（絲氨酸蛋白酶抑制劑）將要被識別的行為[2][3]。它們值得注意的是其動作的不同尋常的機制，它們不可逆地通過經歷大的構象改變，擾亂其活性位點抑制它們的靶蛋白酶[4]。與此相反，通過對於結合併阻止訪問蛋白酶活性位點的蛋白酶抑制劑是更常見的競爭抑制劑（英語：Competitive inhibition）機制[5]。

絲氨酸蛋白酶抑制劑
Serpin (serine protease inhibitor)
一個絲氨酸蛋白酶抑制劑（白色）與它的「反應中心環」（藍色）結合到蛋白酶（灰色）。一旦蛋白酶企圖催化就將被不可逆地抑制。(PDB 1K9O)
鑑定
標誌Serpin / SERPIN
PfamPF00079（舊版）
InterPro（英語：InterPro）IPR000215
PROSITE（英語：PROSITE）PDOC00256
SCOP（英語：Structural Classification of Proteins）1hle / SUPFAM
CDD（英語：Conserved Domain Database）cd00172

由絲氨酸蛋白酶抑制劑的蛋白酶抑制控制的一系列生物過程，包括凝血和炎症，因此這些蛋白質是醫學研究的目標 [6]。對於結構生物學和蛋白質摺疊研究社區，它們獨特的構象變化也使它們成為研究的興趣[4][5]。構象變化機制賦予某些優點，但是它也具有缺點：絲氨酸蛋白酶抑制劑易受到突變的影響，所述突變可導致絲氨酸蛋白酶抑制劑病例如蛋白質錯誤摺疊（Proteopathy）和形成無活性的長鏈聚合物[7][8]。絲氨酸蛋白酶抑制劑聚合不僅減少活性抑制劑的量，而且導致聚合物的積聚，引起細胞死亡和器官衰竭[6]。

雖然大多數絲氨酸蛋白酶抑制劑控制蛋白酶解級聯，但一些具有絲氨酸蛋白酶抑制劑結構的蛋白質並不是酶抑制劑，而是執行多樣化的功能，例如儲藏（英語：Storage protein）（例如蛋白-卵清蛋白（英語：Ovalbumin）），運輸例如激素載體蛋白（甲狀腺素結合球蛋白，皮質激素傳遞球蛋白（英語：Transcortin））和分子伴侶（HSP47（英語：Heat shock protein 47））[9]。術語「絲氨酸蛋白酶抑制劑」也被用於描述這些成員，儘管它們具有非抑制功能，因為它們在進化上是相關的[1]。

歷史

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首先在1800年代末期報道了血漿中的蛋白酶抑制活性[10]，但是直到1950年代，絲氨酸蛋白酶抗凝血酶和α1-抗胰蛋白酶才被分離出[11]。最初的研究集中在它們在人類疾病中的作用：α1-抗胰蛋白酶缺乏是最常見的遺傳疾病之一，引起肺氣腫[7][12][13]，而抗凝血酶缺乏導致血栓形成[14][15]。

在1980年代，才清楚這些抑制劑是包括蛋白酶抑制劑（例如α1-抗胰蛋白酶）和非抑制性成員（例如卵白蛋白（英語：Ovalbumin）[16]）的相關的蛋白超家族的一部分。其名稱「絲氨酸蛋白酶抑制劑」 (serpin, serine protease inhibitors)是基於超家族（絲氨酸蛋白酶抑制劑）最常見的活性而創造的[16]。大約在同一時間，第一個絲氨酸蛋白酶抑制蛋白結構被解決了（首先在放鬆的構象，後來在應激構象）[17][18]。結構表明抑制機制涉及異常的構象變化，並促使後續的絲氨酸蛋白酶抑制劑研究聚焦在結構上[5][18]。

現在已經鑑定了超過1000種絲氨酸蛋白酶抑制劑，包括36種人類蛋白質，以及所有生物界中的分子--動物，植物，真菌，細菌和古菌以及一些病毒的[19][20][21]。在2000年代，一個系統命名法被引入，以便根據其進化關係對絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員進行分類[1]。因此，絲氨酸蛋白酶抑制劑是蛋白酶抑制劑中最大的和最多樣的超家族[22]。

參考資料

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 Silverman GA, Bird PI, Carrell RW, Church FC, Coughlin PB, Gettins PG, Irving JA, Lomas DA, Luke CJ, Moyer RW, Pemberton PA, Remold-O'Donnell E, Salvesen GS, Travis J, Whisstock JC. The serpins are an expanding superfamily of structurally similar but functionally diverse proteins. Evolution, mechanism of inhibition, novel functions, and a revised nomenclature. The Journal of Biological Chemistry. September 2001, 276 (36): 33293–6. PMID 11435447. doi:10.1074/jbc.R100016200. 
  2. ^ Silverman GA, Whisstock JC, Bottomley SP, Huntington JA, Kaiserman D, Luke CJ, Pak SC, Reichhart JM, Bird PI. Serpins flex their muscle: I. Putting the clamps on proteolysis in diverse biological systems. The Journal of Biological Chemistry. August 2010, 285 (32): 24299–305. PMC 2915665  . PMID 20498369. doi:10.1074/jbc.R110.112771. 
  3. ^ Whisstock JC, Silverman GA, Bird PI, Bottomley SP, Kaiserman D, Luke CJ, Pak SC, Reichhart JM, Huntington JA. Serpins flex their muscle: II. Structural insights into target peptidase recognition, polymerization, and transport functions. The Journal of Biological Chemistry. August 2010, 285 (32): 24307–12. PMC 2915666  . PMID 20498368. doi:10.1074/jbc.R110.141408. 
  4. ^ 4.0 4.1 Gettins PG. Serpin structure, mechanism, and function. Chemical Reviews. December 2002, 102 (12): 4751–804. PMID 12475206. doi:10.1021/cr010170. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 Whisstock JC, Bottomley SP. Molecular gymnastics: serpin structure, folding and misfolding. Current Opinion in Structural Biology. December 2006, 16 (6): 761–8. PMID 17079131. doi:10.1016/j.sbi.2006.10.005. 
  6. ^ 6.0 6.1 Stein PE, Carrell RW. What do dysfunctional serpins tell us about molecular mobility and disease?. Nature Structural Biology. February 1995, 2 (2): 96–113. PMID 7749926. doi:10.1038/nsb0295-96. 
  7. ^ 7.0 7.1 Janciauskiene SM, Bals R, Koczulla R, Vogelmeier C, Köhnlein T, Welte T. The discovery of α1-antitrypsin and its role in health and disease. Respiratory Medicine. August 2011, 105 (8): 1129–39. PMID 21367592. doi:10.1016/j.rmed.2011.02.002. 
  8. ^ Carrell RW, Lomas DA. Conformational disease. Lancet. July 1997, 350 (9071): 134–8. PMID 9228977. doi:10.1016/S0140-6736(97)02073-4. 
  9. ^ Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W, Rosado CJ, Langendorf CG, Pike RN, Bird PI, Whisstock JC. An overview of the serpin superfamily. Genome Biology. 2006, 7 (5): 216. PMC 1779521  . PMID 16737556. doi:10.1186/gb-2006-7-5-216. 
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  18. ^ 18.0 18.1 Stein PE, Leslie AG, Finch JT, Turnell WG, McLaughlin PJ, Carrell RW. Crystal structure of ovalbumin as a model for the reactive centre of serpins. Nature. September 1990, 347 (6288): 99–102. PMID 2395463. doi:10.1038/347099a0. 
  19. ^ 引用錯誤：沒有為名為Irving_2000的參考文獻提供內容
  20. ^ 引用錯誤：沒有為名為Irving_2002的參考文獻提供內容
  21. ^ Steenbakkers PJ, Irving JA, Harhangi HR, Swinkels WJ, Akhmanova A, Dijkerman R, Jetten MS, van der Drift C, Whisstock JC, Op den Camp HJ. A serpin in the cellulosome of the anaerobic fungus Piromyces sp. strain E2. Mycological Research. August 2008, 112 (Pt 8): 999–1006. PMID 18539447. doi:10.1016/j.mycres.2008.01.021. 
  22. ^ Rawlings ND, Tolle DP, Barrett AJ. Evolutionary families of peptidase inhibitors. The Biochemical Journal. March 2004, 378 (Pt 3): 705–16. PMC 1224039  . PMID 14705960. doi:10.1042/BJ20031825. 

參閱

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外部連結

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