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奈瑪特韋

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奈瑪特韋（英語：Nirmatrelvir）是輝瑞公司開發的一種抗病毒藥物，為具有口服活性的3CL蛋白酶抑制劑（英語：Protease inhibitor (pharmacology)）。它是一種共價抑制劑，可直接與蛋白酶的半胱氨酸催化殘基（Cys145）結合。該藥與利托那韋合併使用成為複方藥品[2]，並以帕克斯洛維德（Paxlovid）為商品名上市[1]。

奈瑪特韋
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Paxlovid（併用利托那韋）
法律規範狀態
法律規範
  • 中：應急附條件批准[1]
  • 美：研究性藥物
識別資訊
  • (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
CAS號2628280-40-8
PubChem CID
UNII
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化學資訊
化學式C23H32F3N5O4
摩爾質量499.54 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)C#N)C
  • InChI=1S/C23H32F3N5O4/c1-21(2,3)16(30-20(35)23(24,25)26)19(34)31-10-13-14(22(13,4)5)15(31)18(33)29-12(9-27)8-11-6-7-28-17(11)32/h11-16H,6-8,10H2,1-5H3,(H,28,32)(H,29,33)(H,30,35)/t11-,12-,13-,14-,15-,16+/m0/s1
  • Key:LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N
Xray crystal structure PDB:7si9
SARS-CoV-2蛋白酶抑制劑PF-07321332與病毒3CLpro（Mpro）蛋白酶結合的X射線晶體結構（PDB:7si9 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館））。在圖示的蛋白質飄帶圖中，白色棒狀模型為對應藥物，黃色棒狀模型為催化殘基（His41、 Cys145）。

開發

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冠狀病毒蛋白酶會在病毒多聚蛋白的多處位置進行裂解，裂解的位置通常位於穀氨酸殘基之後。有關人類鼻病毒的早期研究顯示，靈活的穀氨酸側鏈可被剛性的吡咯烷酮取代。[3]隨後，這類藥物被進一步開發用於治療包括SARS在內的其他疾病。[4]

當GC376（GC373的前體藥物）被用來治療曾經100%致死的貓冠狀病毒病，即由FIPV引發的貓傳染性腹膜炎時，靶向3CL蛋白酶的效用首次在現實世界中得到了證明。[5]輝瑞公司的藥物正是GC373的類似物，其中的醛共價半胱氨酸受體被腈所取代。[6]

PF-07321332是通過修改前期臨床候選藥物PF-07304814（英語：PF-07304814）而開發的。[7]PF-07304814也是一種共價抑制劑，但其彈頭（warhead）是一種羥基酮的磷酸鹽前藥。PF-07304814需要靜脈注射，這限制了它只能在醫院使用。可口服給藥的PF-07321332來自於對三肽模擬物的逐步修改。

該製劑治療COVID-19的臨床試驗在2021年3月開始進行，同年9月進行第三期臨床試驗。[8][9][10][11][12][13]由於奈瑪特韋容易被肝臟分解，故此需要與利托那韋合併使用，後者的作用是減緩細胞色素酶對奈瑪特韋的代謝，以維持奈瑪特韋的循環濃度。[14]

2021年11月，輝瑞公司宣佈了2/3期試驗的結果符合預期。結果顯示，在症狀發生後的三天內進行治療，可將住院率降低89%。[15]

應用

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參見：奈瑪特韋/利托那韋

該藥於2021年12月22日獲美國食品藥品監督管理局批准作緊急使用[16][17][18]，12月26日再獲以色列衛生部批准緊急使用[19]，2022年2月11日獲中國國家藥品監督管理局應急附條件批准進口使用[1]。

2022年3月14日，首批輝瑞口服藥（Paxlovid）運抵香港，將會經由公立醫院及指定診所分發給確診患者[20]，林鄭月娥宣稱已購入足夠抗病毒藥物，但因為和供應商有保密協議，不能公開採購價及採購量[21]。

參見

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參考文獻

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 国家药监局应急附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装进口注册. 國家藥品監督管理局. 2022-02-12 [2022-02-12]. （原始內容存檔於2022-05-16）. 
  2. ^ WHO recommends highly successful COVID-19 therapy and calls for wide geographical distribution and transparency from originator. 世衛組織. 2022-04-22 [2022-04-25]. （原始內容存檔於2022-06-11）. 
  3. ^ Dragovich, Peter S.; Prins, Thomas J.; Zhou, Ru; Webber, Stephen E.; Marakovits, Joseph T.; Fuhrman, Shella A.; Patick, Amy K.; Matthews, David A.; Lee, Caroline A. Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors. 4. Incorporation of P1 Lactam Moieties as l-Glutamine Replacements. Journal of Medicinal Chemistry. 1999-04-01, 42 (7): 1213–1224. ISSN 0022-2623. doi:10.1021/jm9805384 （英語）. 
  4. ^ Pillaiyar, Thanigaimalai; Manickam, Manoj; Namasivayam, Vigneshwaran; Hayashi, Yoshio; Jung, Sang-Hun. An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome–Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy. Journal of Medicinal Chemistry. 2016-07-28, 59 (14): 6595–6628. ISSN 0022-2623. PMC 7075650  . PMID 26878082. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01461 （英語）. 
  5. ^ Pedersen, Niels C.; Kim, Yunjeong; Liu, Hongwei; Galasiti Kankanamalage, Anushka C.; Eckstrand, Chrissy; Groutas, William C.; Bannasch, Michael; Meadows, Juliana M.; Chang, Kyeong-Ok. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2018, 20 (4): 378–392. PMC 5871025  . PMID 28901812. doi:10.1177/1098612X17729626 （英語）. 
  6. ^ Halford, Bethany. Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor. Chemical & Engineering News. 2021-04-07 [2021-11-05]. （原始內容存檔於2021-11-05） （英語）. 
  7. ^ Pfizer. A PHASE 1B, 2-PART, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, SPONSOR-OPEN STUDY, TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY AND PHARMACOKINETICS OF SINGLE ASCENDING (24-HOUR, PART 1) AND MULTIPLE ASCENDING (120-HOUR, PART 2) INTRAVENOUS INFUSIONS OF PF-07304814 IN HOSPITALIZED PARTICIPANTS WITH COVID-19. 2021-06-23 [2021-11-05]. （原始內容存檔於2021-11-05） （英語）. 
  8. ^ Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection. Current Opinion in Virology. August 2021, 49: 36–40. PMC 8075814  . PMID 34029993. doi:10.1016/j.coviro.2021.04.006 （英語）. 
  9. ^ Rethinking Remdesivir: Synthesis, Antiviral Activity, and Pharmacokinetics of Oral Lipid Prodrugs. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. September 2021, 65 (10): e0115521. PMID 34310217. doi:10.1128/AAC.01155-21 （英語）. 
  10. ^ Antiviral treatment of COVID-19: An update. Turkish Journal of Medical Sciences. August 2021. PMID 34391321. doi:10.3906/sag-2106-250 （英語）. 
  11. ^ Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations. International Journal of Molecular Sciences. August 2021, 22 (17): 9124. PMC 8430524  . PMID 34502033. doi:10.3390/ijms22179124 （英語）. 
  12. ^ Pfizer begins dosing in Phase II/III trial of antiviral drug for Covid-19.. Clinical Trials Arena. 2 September 2021 [2021-11-05]. （原始內容存檔於2021-11-05） （英語）. 
  13. ^ Pfizer is testing a pill that, if successful, could become first-ever home cure for COVID-19. The Telegraph. 26 April 2021. （原始內容存檔於27 April 2021） –透過National Post （英語）. 
  14. ^ What is Australia’s potential new COVID treatment?. The Royal Australian College of General Practitioners (RACGP). 19 Oct 2021 [6 November 2021]. （原始內容存檔於2021-11-05） （英語）. 
  15. ^ Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study. 5 Nov 2021 [2021-11-05]. （原始內容存檔於2021-11-16） （英語）. 
  16. ^ 《Pfizer Receives U.S. FDA Emergency Use Authorization for Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）》（輝端公司新聞稿，2021年12月22日）
  17. ^ 《Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）》（美國食品藥品監督管理局新聞發佈，2021年12月22日）
  18. ^ 《EUA 105 Pfizer Paxlovid LOA (12222021) - US Food and Drug Administration （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）》
  19. ^ 以色列批准紧急使用辉瑞抗新冠口服药. [2021-12-27]. （原始內容存檔於2022-05-16）. 
  20. ^ 治療新冠病毒輝瑞口服藥首批今抵港　港府已購入足夠口服藥. 明報. 2022-03-15 [2022-03-15]. （原始內容存檔於2022-04-18）. 
  21. ^ 需發病5天內服 預約指定診所或逾一周 輝瑞藥抵港 團體憂求診難失時機. 明報. [2022-03-15]. （原始內容存檔於2022-06-14）. 
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