奈玛特韦(英語:Nirmatrelvir)是輝瑞公司开发的一种抗病毒药物,为具有口服活性的3CL蛋白酶抑制剂英语Protease inhibitor (pharmacology)。它是一种共价抑制剂,可直接与蛋白酶的半胱氨酸催化残基(Cys145)结合。该药与利托那韋合併使用成為复方藥品[2],並以帕克斯洛維德(Paxlovid)为商品名上市[1]

奈玛特韦
臨床資料
商品名英语Drug nomenclaturePaxlovid(併用利托那韋
法律規範狀態
法律規範
  • 应急附条件批准[1]
  • 研究性药物
识别信息
  • (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
CAS号2628280-40-8
PubChem CID
UNII
CompTox Dashboard英语CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
化学信息
化学式C23H32F3N5O4
摩尔质量499.54 g·mol−1
3D模型(JSmol英语JSmol
  • CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)C#N)C
  • InChI=1S/C23H32F3N5O4/c1-21(2,3)16(30-20(35)23(24,25)26)19(34)31-10-13-14(22(13,4)5)15(31)18(33)29-12(9-27)8-11-6-7-28-17(11)32/h11-16H,6-8,10H2,1-5H3,(H,28,32)(H,29,33)(H,30,35)/t11-,12-,13-,14-,15-,16+/m0/s1
  • Key:LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N
Xray crystal structure PDB:7si9
SARS-CoV-2蛋白酶抑制剂PF-07321332与病毒3CLpro(Mpro)蛋白酶结合的X射线晶体结构(PDB:7si9页面存档备份,存于互联网档案馆))。在图示的蛋白质飘带图中,白色棒状模型为对应药物,黄色棒状模型为催化残基(His41、 Cys145)。

开发

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冠状病毒蛋白酶会在病毒多聚蛋白的多处位置进行裂解,裂解的位置通常位于谷氨酸残基之后。有关人类鼻病毒的早期研究显示,灵活的谷氨酸侧链可被刚性的吡咯烷酮取代。[3]随后,这类药物被进一步开发用于治疗包括SARS在内的其他疾病。[4]

当GC376(GC373的前体药物)被用来治疗曾经100%致死的猫冠状病毒病,即由FIPV引发的猫传染性腹膜炎时,靶向3CL蛋白酶的效用首次在现实世界中得到了证明。[5]辉瑞公司的药物正是GC373的类似物,其中的共价半胱氨酸受体被所取代。[6]

PF-07321332是通过修改前期临床候选药物PF-07304814英语PF-07304814而开发的。[7]PF-07304814也是一种共价抑制剂,但其弹头(warhead)是一种羟基酮的磷酸盐前药。PF-07304814需要静脉注射,这限制了它只能在医院使用。可口服给药的PF-07321332来自于对三肽模拟物的逐步修改。

該製劑治疗COVID-19臨床試驗在2021年3月開始進行,同年9月進行第三期臨床試驗。[8][9][10][11][12][13]由於奈瑪特韋容易被肝臟分解,故此需要與利托那韦合併使用,後者的作用是减缓细胞色素酶对奈瑪特韋的代谢,以维持奈瑪特韋的循环浓度。[14]

2021年11月,辉瑞公司宣布了2/3期试验的结果符合预期。结果显示,在症状发生后的三天内进行治疗,可将住院率降低89%。[15]

應用

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該藥於2021年12月22日獲美国食品药品监督管理局批准作緊急使用[16][17][18],12月26日再獲以色列衛生部批准緊急使用[19],2022年2月11日获中国国家药品监督管理局应急附条件批准进口使用[1]

2022年3月14日,首批輝瑞口服藥(Paxlovid)運抵香港,將會經由公立醫院及指定診所分發給確診患者[20]林鄭月娥宣稱已購入足夠抗病毒藥物,但因為和供應商有保密協議,不能公開採購價及採購量[21]

参见

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参考文献

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 国家药监局应急附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装进口注册. 国家药品监督管理局. 2022-02-12 [2022-02-12]. (原始内容存档于2022-05-16). 
  2. ^ WHO recommends highly successful COVID-19 therapy and calls for wide geographical distribution and transparency from originator. 世衛組織. 2022-04-22 [2022-04-25]. (原始内容存档于2022-06-11). 
  3. ^ Dragovich, Peter S.; Prins, Thomas J.; Zhou, Ru; Webber, Stephen E.; Marakovits, Joseph T.; Fuhrman, Shella A.; Patick, Amy K.; Matthews, David A.; Lee, Caroline A. Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors. 4. Incorporation of P1 Lactam Moieties as l-Glutamine Replacements. Journal of Medicinal Chemistry. 1999-04-01, 42 (7): 1213–1224. ISSN 0022-2623. doi:10.1021/jm9805384 (英语). 
  4. ^ Pillaiyar, Thanigaimalai; Manickam, Manoj; Namasivayam, Vigneshwaran; Hayashi, Yoshio; Jung, Sang-Hun. An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome–Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy. Journal of Medicinal Chemistry. 2016-07-28, 59 (14): 6595–6628. ISSN 0022-2623. PMC 7075650 . PMID 26878082. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01461 (英语). 
  5. ^ Pedersen, Niels C.; Kim, Yunjeong; Liu, Hongwei; Galasiti Kankanamalage, Anushka C.; Eckstrand, Chrissy; Groutas, William C.; Bannasch, Michael; Meadows, Juliana M.; Chang, Kyeong-Ok. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2018, 20 (4): 378–392. PMC 5871025 . PMID 28901812. doi:10.1177/1098612X17729626 (英语). 
  6. ^ Halford, Bethany. Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor. Chemical & Engineering News. 2021-04-07 [2021-11-05]. (原始内容存档于2021-11-05) (英语). 
  7. ^ Pfizer. A PHASE 1B, 2-PART, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, SPONSOR-OPEN STUDY, TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY AND PHARMACOKINETICS OF SINGLE ASCENDING (24-HOUR, PART 1) AND MULTIPLE ASCENDING (120-HOUR, PART 2) INTRAVENOUS INFUSIONS OF PF-07304814 IN HOSPITALIZED PARTICIPANTS WITH COVID-19. 2021-06-23 [2021-11-05]. (原始内容存档于2021-11-05) (英语). 
  8. ^ Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection. Current Opinion in Virology. August 2021, 49: 36–40. PMC 8075814 . PMID 34029993. doi:10.1016/j.coviro.2021.04.006 (英语). 
  9. ^ Rethinking Remdesivir: Synthesis, Antiviral Activity, and Pharmacokinetics of Oral Lipid Prodrugs. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. September 2021, 65 (10): e0115521. PMID 34310217. doi:10.1128/AAC.01155-21 (英语). 
  10. ^ Antiviral treatment of COVID-19: An update. Turkish Journal of Medical Sciences. August 2021. PMID 34391321. doi:10.3906/sag-2106-250 (英语). 
  11. ^ Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations. International Journal of Molecular Sciences. August 2021, 22 (17): 9124. PMC 8430524 . PMID 34502033. doi:10.3390/ijms22179124 (英语). 
  12. ^ Pfizer begins dosing in Phase II/III trial of antiviral drug for Covid-19.. Clinical Trials Arena. 2 September 2021 [2021-11-05]. (原始内容存档于2021-11-05) (英语). 
  13. ^ Pfizer is testing a pill that, if successful, could become first-ever home cure for COVID-19. The Telegraph. 26 April 2021. (原始内容存档于27 April 2021) –通过National Post (英语). 
  14. ^ What is Australia’s potential new COVID treatment?. The Royal Australian College of General Practitioners (RACGP). 19 Oct 2021 [6 November 2021]. (原始内容存档于2021-11-05) (英语). 
  15. ^ Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study. 5 Nov 2021 [2021-11-05]. (原始内容存档于2021-11-16) (英语). 
  16. ^ Pfizer Receives U.S. FDA Emergency Use Authorization for Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment页面存档备份,存于互联网档案馆)》(輝端公司新聞稿,2021年12月22日)
  17. ^ Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19页面存档备份,存于互联网档案馆)》(美国食品药品监督管理局新聞發佈,2021年12月22日)
  18. ^ EUA 105 Pfizer Paxlovid LOA (12222021) - US Food and Drug Administration页面存档备份,存于互联网档案馆)》
  19. ^ 以色列批准紧急使用辉瑞抗新冠口服药. [2021-12-27]. (原始内容存档于2022-05-16). 
  20. ^ 治療新冠病毒輝瑞口服藥首批今抵港 港府已購入足夠口服藥. 明報. 2022-03-15 [2022-03-15]. (原始内容存档于2022-04-18). 
  21. ^ 需發病5天內服 預約指定診所或逾一周 輝瑞藥抵港 團體憂求診難失時機. 明報. [2022-03-15]. (原始内容存档于2022-06-14).