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替爾泊肽

替爾泊肽（tirzepatide）是由禮來公司開發的治療2型糖尿病和肥胖的藥物[7]，該藥物是葡萄糖依賴性促胰島素肽（英語：Glucose-dependent insulinotropic polypeptide）（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體的雙重激動劑[9]。其商用品牌名為 Mounjaro（2型糖尿病用藥）和 Zepbound（減肥用藥）。該藥物使用方式為皮下注射。

替爾泊肽
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Mounjaro和Zepbound
其他名稱LY3298176, GIP/GLP-1 RA
核准狀況
懷孕分級
給藥途徑皮下注射
藥物類別（英語：Drug class）抗糖尿病藥，GLP-1受體激動劑
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度80%
血漿蛋白結合率白蛋白
藥物代謝Proteolytic cleavage, β-oxidation of fatty diacid section and amide hydrolysis
生物半衰期5 days
排泄途徑Urine and faeces
識別資訊
  • (2S)-2-[[20-[[(5S)-6-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-2-methylpropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-2-methylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-6-oxohexyl]amino]-20-oxoicosanoyl]amino]-5-[2-[2-[2-[2-[2-(carboxymethoxy)ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylamino]-5-oxopentanoic acid
CAS號2023788-19-2
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
化學資訊
化學式C225H348N48O68
摩爾質量4,813.53 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CC[C@@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2C=CC=CC1=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O
  • InChI=1S/C225H348N48O68/c1-23-126(10)183(264-198(311)146(64-50-52-88-226)246-202(315)157(109-180(297)298)252-199(312)152(103-124(6)7)261-223(337)225(21,22)269-217(330)185(128(12)25-3)266-209(322)163(120-278)257-200(313)153(107-138-74-78-141(282)79-75-138)250-203(316)158(110-181(299)300)253-207(320)162(119-277)259-216(329)187(134(18)280)267-206(319)155(106-136-60-44-41-45-61-136)254-215(328)186(133(17)279)262-174(289)114-237-193(306)147(83-87-179(295)296)260-222(336)224(19,20)268-192(305)143(227)104-137-72-76-140(281)77-73-137)214(327)242-131(15)190(303)244-148(80-84-168(228)283)196(309)245-145(65-51-53-89-231-175(290)121-340-100-99-339-97-91-233-176(291)122-341-101-98-338-96-90-232-170(285)86-82-150(221(334)335)243-171(286)70-46-38-36-34-32-30-28-26-27-29-31-33-35-37-39-47-71-178(293)294)195(308)240-130(14)191(304)248-154(105-135-58-42-40-43-59-135)205(318)263-182(125(8)9)212(325)247-149(81-85-169(229)284)197(310)251-156(108-139-111-234-144-63-49-48-62-142(139)144)201(314)249-151(102-123(4)5)204(317)265-184(127(11)24-2)213(326)241-129(13)189(302)236-112-172(287)235-115-177(292)270-92-54-66-164(270)210(323)258-161(118-276)208(321)256-160(117-275)194(307)238-113-173(288)239-132(16)218(331)272-94-56-68-166(272)220(333)273-95-57-69-167(273)219(332)271-93-55-67-165(271)211(324)255-159(116-274)188(230)301/h40-45,48-49,58-63,72-79,111,123-134,143,145-167,182-187,234,274-282H,23-39,46-47,50-57,64-71,80-110,112-122,226-227H2,1-22H3,(H2,228,283)(H2,229,284)(H2,230,301)(H,231,290)(H,232,285)(H,233,291)(H,235,287)(H,236,302)(H,237,306)(H,238,307)(H,239,288)(H,240,308)(H,241,326)(H,242,327)(H,243,286)(H,244,303)(H,245,309)(H,246,315)(H,247,325)(H,248,304)(H,249,314)(H,250,316)(H,251,310)(H,252,312)(H,253,320)(H,254,328)(H,255,324)(H,256,321)(H,257,313)(H,258,323)(H,259,329)(H,260,336)(H,261,337)(H,262,289)(H,263,318)(H,264,311)(H,265,317)(H,266,322)(H,267,319)(H,268,305)(H,269,330)(H,293,294)(H,295,296)(H,297,298)(H,299,300)(H,334,335)/t126-,127-,128-,129-,130-,131-,132-,133+,134+,143-,145-,146-,147-,148-,149-,150+,151-,152-,153-,154-,155-,156-,157-,158-,159-,160-,161-,162-,163-,164-,165-,166-,167-,182-,183-,184-,185-,186-,187-/m0/s1
  • Key:BTSOGEDATSQOAF-SMAAHMJQSA-N

GLP-1與GIP是參與人體血糖控制機制的兩種內源性激素。替爾泊肽可激活GLP-1受體，減少飢餓感，從而減少飲食和熱量攝入[9]；該藥物還可以激活GIP受體，以減少飲食和熱量攝入並增加能量消耗[9]。[10]

2022年5月，替爾泊肽在美國獲批上市，用於改善成人2型糖尿病患者的血糖控制[11]，此後該藥物又於同年9月獲歐盟批准、11月於加拿大上市、12月於澳大利亞上市。美國食藥局認為它屬於首創藥物（英語：First-in-class medication）（也稱作『原研藥』），並於2023年11月更新了該藥的上市許可，將肥胖加入其適應症，商品名為Zepbound。同時，英國藥監局也將肥胖加入其適應症。

2023年11月27日，美國電子健康檔案數據和分析公司Truveta發佈的論文表示，替爾泊肽的減肥效果是司美格魯肽的三倍[12][13]。2024年1月，禮來公司對Mounjaro提價4.5%至每月$1,070[14]。

適應症

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2型糖尿病以及肥胖症。

禁忌症

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替爾泊肽不適用於患有甲狀腺髓質癌的病人。

副作用

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從前期、I期、II期臨床試驗的結果來看，替爾泊肽的副作用與其他的GLP-1受體激動劑藥物（例如杜拉魯肽（英語：Dulaglutide））類似。副作用大多見於消化系統，常見的有噁心、嘔吐、腹瀉，食欲不振也時有發生。其他更罕見的副作用有消化不良、便秘、腹痛、眩暈，和低血糖。

藥物機理

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替爾泊肽對GIP受體的親和力大於對GLP-1受體的親和力。與選擇性GLP-1受體激動劑相比，這種雙重激動劑行為已被證明可以更大程度地降低高血糖。信號研究表明，替爾泊肽在GIP受體上的作用類似天然GIP；然而，在GLP-1受體上，替爾泊肽顯示出傾向生成cAMP（與糖原、糖和脂質代謝調節相關的信使），而非招募β-抑制蛋白。這種對GIP受體的偏好和對GLP-1的獨特信號傳導特性的結合表明，這種有傾向性的激動作用會增加胰島素分泌。據報道，替爾泊肽可以增加脂聯素（一種參與葡萄糖和脂質代謝調節的脂肪因子）的水平。在10毫克劑量下，26周後與基線相比有最大26%的脂聯素水平提高[15]。

歷史

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禮來在2016年首次申請將替爾泊肽用於血糖控制的專利。[16]

兩項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗確定了替西帕肽與低熱量飲食和增加體力活動相結合對慢性體重管理（減輕和維持體重）的功效，該試驗針對患有肥胖或超重的成年人，其中至少有一項與體重相關的狀況。[17]

參考閱讀

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參考文獻

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  1. ^ 1.0 1.1 Australian prescription medicine decision summaries: Mounjaro. Therapeutic Goods Administration. [2023-02-28]. （原始內容存檔於2023-02-05）. 
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  3. ^ Public Summary: Mounjaro tirzepatide 15 mg/0.5 mL solution for injection pre-filled pen. Therapeutic Goods Administration. [2023-02-28]. （原始內容存檔於2023-11-18）. 
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  7. ^ 7.0 7.1 FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新聞稿). 2022-05-13 [2022-05-13]. （原始內容存檔於2022-05-13）.    本文含有此來源中屬於公有領域的內容。
  8. ^ Mounjaro EPAR. European Medicines Agency (EMA). 2022-07-18 [2023-01-02]. （原始內容存檔於2022-12-12）.  Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 王聰. Nature子刊：最强减肥药替尔泊肽具有刺激胰岛素分泌的独特活性. 澎湃新聞. 2023-06-08 [2024-02-27]. 
  10. ^ El, Kimberley; Douros, Jonathan D.; Willard, Francis S.; Novikoff, Aaron; Sargsyan, Ashot; Perez-Tilve, Diego; Wainscott, David B.; Yang, Bin; Chen, Alex; Wothe, Donald; Coupland, Callum. The incretin co-agonist tirzepatide requires GIPR for hormone secretion from human islets. Nature Metabolism. 2023-06, 5 (6) [2024-02-27]. ISSN 2522-5812. doi:10.1038/s42255-023-00811-0. （原始內容存檔於2023-07-05） （英語）. 
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  12. ^ Research, Truveta. First real-world data study finds Mounjaro more effective than Ozempic for weight loss. Truveta. 2023-11-27 [2024-02-27]. （原始內容存檔於2023-12-09） （美國英語）. 
  13. ^ 視點. “减肥神药”头衔不保！研究发现替尔泊肽比司美格鲁肽效果更好. 第一財經. 2023-11-28 [2024-02-27]. 
  14. ^ Drugmakers Raise Prices of Ozempic, Mounjaro and Hundreds of Other Drugs. [2024-01-21]. （原始內容存檔於2024-01-27）. 
  15. ^ Thomas, Melissa K.; Nikooienejad, Amir; Bray, Ross; Cui, Xuewei; Wilson, Jonathan; Duffin, Kevin; Milicevic, Zvonko; Haupt, Axel; Robins, Deborah A. Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide Improves Beta-cell Function and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2021-01-23, 106 (2) [2024-02-27]. ISSN 1945-7197. PMC 7823251  . PMID 33236115. doi:10.1210/clinem/dgaa863. （原始內容存檔於2023-11-06）. 
  16. ^ US patent 9474780,Bokvist BK, Coskun T, Cummins RC, Alsina-Fernandez J,「GIP and GLP-1 co-agonist compounds」,發行於2016-10-25,指定於Eli Lilly and Co 
  17. ^ FDA Approves New Medication for Chronic Weight Management. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新聞稿). 8 November 2023 [9 November 2023]. （原始內容存檔於8 November 2023）.    本文含有此來源中屬於公有領域的內容。

外部連結

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