常染色體顯性多囊腎
常染色體顯性多囊腎（Autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）又稱為成人型多囊腎，是一種遺傳性全身性疾病，主要影響腎臟，但也可能會影響其他器官，如肝臟、胰腺、腦動脈血管等。患有這種疾病的人大約有一半將會發展為終末期腎臟疾病，需要進行透析或腎移植。患者進展為終末期腎病通常發生在40-60歲之間[1]。常染色體顯性多囊腎病在全球範圍都有發生，發病率大約為1/400人-1/1000人[2][3]。
| 常染色體顯性多囊腎 Autosomal dominant polycystic kidney | |
|---|---|
 | |
| 多囊腎病理標本 | |
| 類型 | 多囊性腎病變 |
| 分類和外部資源 | |
| 醫學專科 | 醫學遺傳學 |
| ICD-10 | Q61 |
| ICD-9-CM | 753.1 |
| OMIM | 601313 173910 |
| DiseasesDB | 10262 |
| MedlinePlus | 000502 |
| eMedicine | radio/68 |
| MeSH | D016891 |
| Orphanet | 730 |
現在認為，常染色體顯性多囊腎和兩個基因缺陷有關。85％的患者是由位於16號染色體的基因PKD1（TRPP1）發生突變所致，15％的患者是由4號染色體的PKD2（TRPP2）突變所致[1]。
常染色體顯性多囊腎需要和常染色體隱性多囊腎進行辨別。常染色體隱性多囊腎也導致腎臟和肝臟的囊腫，但通常只發生在童年，發病率約為1/20000人[4]，病因和預後都和常染色體顯性多囊不同。
病理生理學
編輯近期應用實驗模式生物如線蟲（秀麗隱杆線蟲）和家鼠的纖毛和鞭毛進行基本細胞生物學研究使人類發生常染色體顯性多囊腎的原因變得清楚。生化學家James Calvet寫道：「這些發現證明了遺傳學和動物模型的能力和重要性。如果沒有這些遺傳學研究的指引，有誰會想到一條小小的纖毛會成為研究多囊腎病的基礎？」[5]
纖毛在腎臟發育中發揮重要作用，纖毛結構功能異常直接導致腎囊腫性疾病的發生。所有的纖毛和鞭毛的裝配和維持都需要依賴鞭毛內運輸這個非常重要的生理過程來完成。鞭毛內運輸是蛋白質插入纖毛和鞭毛膜特定位點必不可少的一項細胞功能。這些插入的膜蛋白可以啟動環境反饋和細胞內信號轉導通道。它們在腎小管上皮細胞的纖毛中發揮特殊作用，通過上述鞭毛內運輸機制定位於腎小管上皮細胞的纖毛，被認為是正常腎細胞的發育和發揮功能的關鍵。纖毛上皮細胞排列於尿收集管的內腔，感覺尿流率的變化。纖毛感受尿流率的功能異常可引起腎小管上皮細胞的程序性細胞死亡（凋亡），產生常染色體顯性多囊腎特徵性的多囊腫。常染色體顯性多囊腎可能由於環境信號的轉導蛋白或感受蛋白發生突變所致，也有可能是鞭毛內運輸失敗的結果[6]。
常染色體顯性多囊腎基因——PKD1和PKD2編碼腎管道細胞非運動纖毛上的膜蛋白。其中PKD2編碼的多囊蛋白2（polycystin-2,PC-2）是一個鈣激活型細胞內鈣釋放通道，可以使細胞外的鈣離子進入細胞。而PKD1編碼的多囊蛋白1（polycystin-1,PC-1）被認為是和PC-2有關，可以調節PC-2鈣通道的活性。鈣離子是一個重要的細胞信號，可以引發複雜的生化途徑，導致細胞休眠和分化。PC-1或者PC-2失去活性，在腎管道細胞纖毛上的裝配或者定位失敗，對纖毛細胞鈣信號的監管放鬆，都可能導致常染色體顯性多囊腎的發生。
常染色體顯性多囊腎患者雖然出生時就已經發生基因突變，但卻在以後的生活中才出現多囊腎病的表現。這可以用二次打擊假說來解釋。二次打擊假說又稱為Knudson假說，是在癌症研究中借來的，在腫瘤發生前致癌基因的兩個拷貝都處於休眠狀態。在常染色體顯性多囊腎中，第一次「打擊」是先天性的（無論是PKD1或者是PKD2出現突變），第二次「打擊」是指在以後的生活中細胞的生長和分裂。常染色體顯性多囊腎的二次打擊假說在1992年由Reeders首先提出，並已經被國外多項研究所證實。如常染色體隱性多囊腎患者在出生時就發病，而囊腫襯裏上皮細胞正常的PKD1或PKD2基因拷貝中可以發現體細胞突變。
診斷
編輯
常染色體顯性多囊腎的診斷主要依靠影像學或分子遺傳學檢測來明確。在年齡30歲以上的患者或PKD1突變的年輕患者，檢測的敏感度接近100%；而在30歲以下的PKD2突變年輕患者，檢查的敏感度僅有67%。嬰兒或者兒童在影像學檢查中沒有看到明顯的囊腫，僅有高回聲腎的表現發生常染色體顯性多囊腎的危險為50%。在沒有常染色體顯性多囊腎家族史的人，出現雙腎腫大和囊腫，伴有或沒有伴有肝囊腫，並且不存在其他表現的，提示可能腎囊腫性疾病，但並非診斷明確的證據。
連鎖分析或直接突變篩查等分子遺傳檢測有臨床價值。但是遺傳異質性是分子遺傳檢測的一個障礙。有時候要檢測一個家族中的很多成員才可以確定哪一個基因才是這個家族致病的原因。PKD1和PKD2基因的較大，並且非常複雜，具有明顯的等位基因異質性，這些都是目前DNA分子檢測的障礙。在研究環境中，PKD1基因的突變檢測率為50-75%，而PKD2基因突變檢測率為-75%。現在已經有用於臨床的PKD1和PKD2的直接序列分析，可以檢測出50-70%的致病突變。
遺傳諮詢可能有助於有得多囊腎病風險的家庭。
治療
編輯tolvaptan是目前唯一經過批准用於延緩囊腫擴大的藥物。
雖然常染色體顯性多囊腎是無法治癒的，但對症治療可以緩解症狀，延長患者的生命。
- 疼痛：非處方止痛藥如撲熱息痛得不發，可以減輕患者的疼痛。對於大多數（但並非所有）患者劇烈疼痛的症狀，可以通過手術縮小囊腫以減輕背部和側面的疼痛。然而，手術只能臨時緩解症狀，通常不延緩腎功能衰竭的進展。
- 泌尿道感染：常染色體顯性多囊腎患者往往有反覆的尿路感染症狀，可以用抗生素治療。尿路感染最重要的要求是早期治療，因為尿路感染可以沿尿道蔓延至腎囊腫，而囊腫感染是很難治療的，因為許多抗生素無法滲透到囊腫中。不過仍然有部分抗生素是有效的。
- 高血壓：控制血壓可以緩慢常染色體顯性多囊腎的影響。生活方式的變化，包括低鹽飲食和使用各種藥物，尤其是血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑等可以降低患者的高血壓，推薦的目標血壓是降到80/130 mmHg或更低。
- 終末期腎病：有兩種選擇恢復患者的腎功能：透析或腎移植。健康（非常染色體顯性多囊腎）的腎臟移植到患者體內後不會出現囊腫。
預後
編輯儘管對常染色體顯性多囊腎研究進展很快，但本病的預後變化從發現至今不大。有人認為避免攝入咖啡因可以防止形成囊腫。治療高血壓和低蛋白飲食可減緩疾病的進展，但沒有得到很好的驗證。
PKD1基因突變導致的常染色體顯性多囊腎預後比PKD2基因突變的更差。
參考資料
編輯- ^ 1.0 1.1 Grantham, Jared. Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. New England Journal of Medicine. Oct 2, 2008, 359: 1477–1485 [2011-09-27]. doi:10.1056/NEJMcp0804458. （原始內容存檔於2022-06-15）.
- ^ Torres, Vicente. Autosomal dominant polycystic kidney disease: the last 3 years. Kidney International. 20 May 2009, 76 (2): 149–168 [2011-09-27]. doi:10.1038/ki.2009.128. （原始內容存檔於2015-09-23）.
- ^ DALGAARD OZ. Bilateral polycystic disease of the kidneys; a follow-up of two hundred and eighty-four patients and their families. Acta Med. Scand. Suppl. 1957, 328: 1–255. PMID 13469269.
- ^ Zerres K, Mücher G, Becker J; et al. Prenatal diagnosis of autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD): molecular genetics, clinical experience, and fetal morphology. Am. J. Med. Genet. 1998, 76 (2): 137–44. PMID 9511976. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19980305)76:2<137::AID-AJMG6>3.0.CO;2-Q.
- ^ Calvet, James P. Cilia in PKD—Letting It All Hang Out. Journal of the American Society of Nephrology. Oct 2002, 13 (10): 2614–16 [2011-09-27]. PMID 12239253. （原始內容存檔於2007-02-13）.
- ^ Yoder BK, Hou X, Guay-Woodford LM. The Polycystic Kidney Disease Proteins, Polycystin-1, Polycystin-2, Polaris, and Cystin, Are Co-Localized in Renal Cilia. Journal of the American Society of Nephrology. Oct 2002, 13 (10): 2508–2516. PMID 12239239. doi:10.1097/01.ASN.0000029587.47950.25.
