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苯达莫司汀

化合物

苯达莫司汀 （英语：Bendamustine）以Treanda等商品名称销售，是一种化学治疗药物，用于慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、多发性骨髓瘤和非霍奇金氏淋巴瘤治疗之用，[4][5]透过静脉注射给药。[4]

苯达莫司汀
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Treanda、Bendeka、Belrapzo及其他[1]
其他名称SDX-105
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa608034
核准状况
给药途径静脉注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度NA (仅有静脉注射给药途径)
血浆蛋白结合率94–96%
药物代谢水解成不具活性的代谢物质。细胞色素P450 1A2会将其分解为两种次要的代谢物（M3和M4）
生物半衰期40分钟 (苯达莫斯汀), 3小时 (M3), 30分钟 (M4)
排泄途径~50%（尿液）, ~25%（粪便） [3]
识别信息
  • 4-[5-[Bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid
CAS号16506-27-7  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.205.789 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C16H21Cl2N3O2
摩尔质量358.26 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • ClCCN(c2ccc1c(nc(n1C)CCCC(=O)O)c2)CCCl
  • InChI=1S/C16H21Cl2N3O2/c1-20-14-6-5-12(21(9-7-17)10-8-18)11-13(14)19-15(20)3-2-4-16(22)23/h5-6,11H,2-4,7-10H2,1H3,(H,22,23) checkY
  • Key:YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N checkY

用药常见的副作用有血球减少症（英语：Cytopenia）、发烧、恶心、腹泻、食欲不振、咳嗽和皮疹。[4]其他严重副作用有过敏反应和感染风险增加。[4]已知个体于怀孕期间使用会对胎儿造成伤害。[4]苯达莫司汀属于烷化剂药物家族，[4]是透过干扰DNA和RNA的功能来发挥作用。[4]

苯达莫司汀于2008年在美国被批准作医疗用途。[4]已收录于世界卫生组织基本药物标准清单之中。[6][7]它最初是从氮芥类物质提炼而来。[4]

医疗用途

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苯达莫司汀既可用于单独治疗，也可与其他药物 - 包括依托泊苷、氟达拉滨、米托蒽醌、胺甲蝶呤、泼尼松、利妥昔单抗、长春新碱和伊布妥单抗谛昔妥（英语：Ibritumomab tiuxetan）合并使用。[8]

淋巴瘤

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罕见的成人非典型散发性伯基特淋巴瘤 (ASL)经苯达莫司汀与利妥昔单抗复方药物治疗后，病情得到显著改善。

于治疗淋巴瘤案例，对于III/IV期复发，或是难治性惰性淋巴瘤和被套细胞淋巴瘤（MCL），无论个体是否曾受过含利妥昔单抗的化学免疫治疗，有种将苯达莫司汀合并米托蒽醌和利妥昔单抗而成的联合疗法可资利用。[9]此药物于2012年在德国成为惰性淋巴瘤的一线治疗选择。[10]于2012年6月发布的试验结果，显示将此药物与利妥昔单抗合并使用时，患者无恶化存活期（英语：progression-free surviva）可延长超过一倍，与既有的CHOP化学疗法（代表环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松或泼尼松龙合并使用）相比，患者发生的副作用也更少。[11]

不良反应

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常见的不良反应与使用氮芥类药物而发生的相似，包括恶心、疲倦、呕吐、腹泻、发烧、便秘、食欲不振、咳嗽、头痛、体重下降、呼吸困难、皮疹、口腔炎，以及免疫抑制、贫血和血小板减少症。值得注意的是，此药物导致脱发的发生率较低，与化疗药物中大多数的不同。[12]

使用警示

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苯达莫司汀溶液与密闭式药物转移装置 (CSTD，即安全注射器械) 不相容，而大多数CSTD供应商均已进行配合调整。

  • FDA于2015年3月11日发出警示，提出苯达莫司汀溶液含有二甲基乙酰胺(DMA) 成分，会与聚碳酸酯或ABS树脂发生作用，因此不得与含有前述材料的CSTD、转接器和注射器一起使用。

背景：

  • 由West Pharmaceutical Services, Inc.生产的CSTD中，其PhaSealR和SpirosR构件含有聚碳酸酯或是ABS树脂，与苯达莫司汀（含DMA）接触时会发生溶解。

评估：

  • 可能会导致设备故障、药物受污染以及可能严重后果，包括准备和使用药物的医事人员发生皮肤反应，以及患者小血管发生阻塞的风险。

建议：

  • 立即于使用苯达莫司汀之时停用PhaSealR和/或SpirosR器械，包括转接器。
  • 仅使用聚丙烯材料制成的注射器。此类注射器的外观呈半透明状。
  • 在准备和给药时，采用与处理危险药物相同的个人防护装备和安全措施。

药理学

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苯达莫司汀是种白色水溶性微晶粉末，具有两性特征。它是种可引起DNA碱基之间链内和链间交联的烷化剂。

药物经静脉输注后，会被肝脏中细胞色素P450 1A2大幅代谢。药物中有超过95%会与蛋白质（主要是白蛋白）结合。只有游离的苯达莫司汀才有活性。排除方式包含双相 - 生物半衰期仅需6-10分钟（快速初始排除阶段），而终末半衰期约需30分钟（较缓排除阶段）。主要透过肾脏排出体外。

历史

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苯达莫司汀于1963年首次由Ozegowski和Krebs两位在东德（前德意志民主共和国）制成。[13]迄1990年，该药物仅在东德销售。当时的研究人员发现它可用于治疗慢性淋巴球白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和肺癌。

东西德于1990年统一后，苯达莫司汀于当年在德国获得上市许可，由药厂Astellas Pharma GmbH授权予药业Mundipharma International Corporation Limited，以商品名Ribomustin进行销售。它可作为单一药物或与其他抗癌药物联合使用，用于治疗惰性非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴球白血病。 另有药业SymBio Pharmaceuticals Ltd.取得独家权利，在日本和选定的环太平洋地区国家开发和销售盐酸苯达莫司汀。

美国生物制药公司Cephalon（英语：Cephalon）于2008年3月获得美国食品药物管理局（FDA）批准在美国销售苯达莫司汀，商品名为Treanda，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。[14]

FDA于2008年10月另批准Treanda一新的适应症 - 患有进展缓慢B细胞非非霍奇金氏淋巴瘤的个体在接受利妥昔单抗或含利妥昔单抗的治疗方案后，于治疗期间或是治疗后六个月内发生恶化时可采Treanda进行治疗。[15]

研究

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曾有将苯达莫司汀用于治疗肉瘤的研究。[16]近期也有使用该药物对非癌症原发性淀粉样变性（英语：AL amyloidosis）治疗，已进入II期的临床试验。[17]

参见

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  1. ^ Bendamustine (普癌汰)說明資料 (PDF). IWMF. [2024-03-11]. （原始内容存档 (PDF)于2022-08-06）. 
  2. ^ Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2014. Therapeutic Goods Administration (TGA). 2022-06-21 [2023-04-10]. （原始内容存档于2023-04-10）. 
  3. ^ Dubbelman AC, Rosing H, Darwish M, D'Andrea D, Bond M, Hellriegel E, Robertson P, Beijnen JH, Schellens JH. Pharmacokinetics and excretion of 14C-bendamustine in patients with relapsed or refractory malignancy. Drugs in R&D. March 2013, 13 (1): 17–28. PMC 3627029  . PMID 23322528. doi:10.1007/s40268-012-0001-5. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 Bendamustine Hydrochloride. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2016-12-21）. 
  5. ^ British national formulary : BNF 69 69. British Medical Association. 2015: 579. ISBN 9780857111562. 
  6. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771  . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  7. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. 2021. hdl:10665/345533  . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
  8. ^ Combination therapy for hematological malignancies. Google Patents. [2024-03-10]. （原始内容存档于2024-03-11）. 
  9. ^ Weide R, Hess G, Köppler H, Heymanns J, Thomalla J, Aldaoud A, Losem C, Schmitz S, Haak U, Huber C, Unterhalt M, Hiddemann W, Dreyling M. High anti-lymphoma activity of bendamustine/mitoxantrone/rituximab in rituximab pretreated relapsed or refractory indolent lymphomas and mantle cell lymphomas. A multicenter phase II study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Leukemia & Lymphoma. July 2007, 48 (7): 1299–1306. PMID 17613757. S2CID 2381354. doi:10.1080/10428190701361828. 
  10. ^ Susman E. Zaleznik DF , 编. New Combo Replaces CHOP for Lymphoma. MedPageToday. December 2012. （原始内容存档于2014-09-11）. 
  11. ^ Mundell EJ. 'Rediscovered' Lymphoma Drug Helps Double Survival: Study. U.S. News & World Report. 2012-06-03. （原始内容存档于2012-07-12）. 
  12. ^ Tageja N, Nagi J. Bendamustine: something old, something new (PDF). Cancer Chemotherapy and Pharmacology. August 2010, 66 (3): 413–423. PMID 20376452. S2CID 25605764. doi:10.1007/s00280-010-1317-x. 
  13. ^ Ozegowski W, Krebs D. Aminosäureantagonisten. III. ω-[Bis-(β-chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion- bzw. -buttersäuren als potentielle Cytostatika. Advanced Synthesis and Catalysis. June 1963, 20 (3–4): 178–186. doi:10.1002/prac.19630200310. 
  14. ^ Cephalon Receives FDA Approval for TREANDA, a Novel Chemotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. Cephalon press release. [2008-03-23]. （原始内容存档于2008-04-21）. 
  15. ^ Cephalon Receives FDA Approval for TREANDA to Treat Patients with Relapsed Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma. Cephalon press release. [2008-11-03]. （原始内容存档于2008-12-07）. 
  16. ^ Bagchi S. Bendamustine for advanced sarcoma. The Lancet. Oncology. August 2007, 8 (8): 674. PMID 17726779. doi:10.1016/S1470-2045(07)70225-5. 
  17. ^ Lagos GG, Lentzsch S, Comenzo RL, Zonder JA, Osman K, Gould J, Tsai WY, Pregja S, Reyna M, Raza S, Sanchorawala V. Long Term Follow up of Patients with Relapsed/Refractory Systemic Light Chain (AL) Amyloidosis Treated with Bendamustine and Dexamethasone in a Phase 2 Study. Blood. 2017-12-08,. 130 (supplement 1): 1838. 
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