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利血平

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利血平（英語：Reserpine），或作利舍平，蛇根鹼，是一種用於治療高血壓及精神病的吲哚類生物鹼藥物[1]，最初是在蘿芙木屬植物蛇根木中提煉而成。如今由於副作用較多並且更優的新藥上市，利血平已不再是治療的首選藥物[2]。兒茶酚胺類（屬於單胺類神經遞質）在對心率、心肌收縮力和外周阻力的調控上有著極大作用[3]，利血平的降壓作用是透過消耗外周交感神經末梢的兒茶酚胺而發揮藥效。

利血平
臨床資料
核准狀況
懷孕分級
  • D (胎盤毒性)
給藥途徑口服
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 處方藥 (某些國家禁止銷售)
藥物動力學數據
生物利用度50%
藥物代謝肝臟
生物半衰期分布相 = 4.5h,
消除相 = 271h,
平均 = 33h
排泄途徑62% 糞便 / 8% 尿液
識別資訊
  • 18β-(3,4,5-三甲氧基甲醯氧基)-11,17α-二甲氧基-3β,20α-育亨烷-16β-甲酸甲酯
CAS號50-55-5  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.000.044 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C33H40N2O9
摩爾質量608.69 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • O=C(OC)[C@H]6[C@H]4C[C@@H]3c2nc1cc(OC)ccc1c2CCN3C[C@H]4C[C@@H](OC(=O)c5cc(OC)c(OC)c(OC)c5)[C@@H]6OC
  • InChI=1S/C33H40N2O9/c1-38-19-7-8-20-21-9-10-35-16-18-13-27(44-32(36)17-11-25(39-2)30(41-4)26(12-17)40-3)31(42-5)28(33(37)43-6)22(18)15-24(35)29(21)34-23(20)14-19/h7-8,11-12,14,18,22,24,27-28,31,34H,9-10,13,15-16H2,1-6H3/t18-,22+,24-,27-,28+,31+/m1/s1 checkY
  • Key:QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N checkY

原料

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利血平主要是從蛇根木中提取的，其中利血平含量約為0.04–0.05％[4]。此外，墨西哥的四葉蘿芙木（Rauvolfia heterophylla），澳大利亞的東方狗牙花（Tabernaemontana orientalis）[5]。現今蛇根木的替代原料主要是催吐蘿芙木[6]，在中國也有使用雲南蘿芙木[7]。

歷史

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利血平是從蛇根木（又稱印度蛇根草）[8]的乾燥根中提取分離的。蛇根木在印度被稱為Sarpaganda，而且多個世紀以來都被印度人用於治療精神失常、發燒和解救蛇毒[2]，就連聖雄甘地也將蛇根木作為鎮靜劑使用[9]。二十世紀初蛇根木中的一系列有降血壓功效的生物鹼被發現，其中印度人Sen和Bose於1931年發現了利血平降壓和抗精神失常的作用[10][11]。1952年，埃米爾·施利特勒（Emil Schlittler）從蛇根木中分離出利血平，並於次年解析其分子結構[5][12]。1954年，在氯丙嗪問世後的兩年，利血平也進入了市場，成為精神疾病治療的常用藥物之一[13] [14]。1958年，羅伯特·伯恩斯·伍德沃德完成了利血平的全合成[12][15]。

 
圖中顯示一張開著利血平的處方單以及為此處方配處利血平片

利血平同時也是一種抗高血壓藥物，是通過了減少高血壓死亡率的隨機對照試驗的少數幾種藥物之一[16][17][18]。利血平也可用於治療亨丁頓舞蹈症患者的運動障礙症狀。[19]

由於出現大量副作用，利血平在英國早已停止使用[5][20]，在1970年代後期就逐漸被其他藥物替代，如甲硝利血平[20]。後來有研究表明，如果減少原用量，可在保留藥效的情況下大大降低副作用的發生[21]。

利血平對神經精神藥理學和現代神經精神病學的基礎研究產生了非常重要的影響，雖然現在已被其他藥物所替代。在1950年代至1960年代利血平的機制被深入研究，發現了許多生化過程中新的理論，如生物胺—抑鬱症假說[22]。

藥理作用

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作用機制

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利血平是一種不可逆的VMAT抑制劑。它通過阻斷囊泡單胺轉運體（VMAT）來產生藥理作用[23]。VMAT是重要的神經遞質載體，將遞質儲存在囊泡中並運送到細胞膜表面，隨後釋放到突觸間隙（胞吐作用）。如果破壞VMAT的作用，突觸前神經末梢產生的去甲腎上腺素、血清素、多巴胺等物質，會在未受保護的情況下被細胞質中的單胺氧化酶（MAO）以及兒茶酚鄰位甲基轉移酶（COMT）代謝，因而永遠無法到達突觸。對於交感節後神經來說，去甲腎上腺素的耗竭產生了降壓作用。這種作用可能需要數天至數周才能恢復VMAT形成，因此利血平的藥效是十分持久的（利血平後效應）。另外，作為一種高效抗精神病藥物，它的藥力是氯丙嗪的20-50倍[24]。

利血平在突觸中對單胺神經遞質的作用常被作為遞質耗竭導致人抑鬱症理論的證據。然而，這種說法有爭議，有人認為利血平引發抑鬱症只是天方夜譚，因為某些含有利血平的植物根部泡的茶具有的鎮靜安神作用可認為是一種抗抑鬱作用[25]。

適應症

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利血平在實際使用中的評價與標準教科書中的有很大不同，比起副作用更看重良好的耐受性[26]。當單一其他類型抗高血壓藥物治療沒有效果時，低劑量利血平成為了一種良好的聯合用藥[27]。其他一些機構將低劑量使用含有利血平並與利尿劑合用的藥物認為是一種既廉價又有效的藥物[28] [29]。

利血平可用於判斷和確診癌瘤。利血平測試是一項針對於腫瘤內分泌活動的誘發試驗：腫瘤會產生大量的血清素，利血平可讓血清素代謝激增，於是大量的血清素降解產物5-HIAA就可在尿液中檢測出[30][31]。

現在，利血平在作為長期治療高血壓用藥時通常是口服的，過去的肌肉注射給藥也很常用[32]。

副作用

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如同大部分抗交感神經藥物，利血平也可以帶來一些嚴重的副作用。利血平降低兒茶酚胺的有效性，從而降低交感神經張力，副交感神經佔據優勢，從而導致鼻塞、噁心、嘔吐、體重增加、胃部不適、胃潰瘍（由於胃部膽鹼能神經活動的增加並引起黏膜損傷），胃痙攣與腹瀉等副作用。同時，利血平可能引起反射性心動過緩和低血壓，包括姿位性低血壓 [33]，並可能導致哮喘惡化。鼻黏膜腫脹（由於同時漿液分泌物，所以被稱為「利血平感冒）和勃起障礙也是利血平對α-受體阻滯的結果[34][27]。全身無力和疲勞也是常見副作用。

利血平使得中樞神經系統多巴胺和血清素的缺乏，引起錐體外系疾病，如帕金森氏症、嗜睡、頭暈、惡夢等，並可能導致抑鬱症和自殺。但利血平會導致抑鬱症這一假設是依據1950年代一系列的報告得出的[35]，基於現代醫學研究，大部分過去的病例被誤診了，只有5-9％的患者有主要的抑鬱症症狀，而且他們中的大部分都有精神障礙史[36]。

利血平可能會進入母乳，或影響胎兒。利血平會影響七個月大的胎兒，使胎兒心動過緩，或使新生兒嗜睡。利血平也會引起月經問題[37]。在對齧齒類動物的高劑量給藥研究發現，利血平會引起乳房纖維腺瘤和其他的惡性精囊瘤。一些早期研究表明利血平將增加（約一倍）婦女患乳腺癌的風險，但研究並未得到證實。利血平也可能導致高泌乳素血症 [34]。

利血平的副作用在低於每天0.2毫克的劑量時極少發生，最常見的是鼻塞[38]。利血平引起的抑鬱症導致自殺一直備受關注。然而，這些副作用的報道是在平均每天0.5毫克的劑量的非對照試驗中發現的[39][40]。

合成

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生物合成

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色氨酸是利血平的生物合成途徑的起始原料。色氨酸被色氨酸脫羧酶（tryptophan decarboxylase）轉化為色胺。色胺在異胡豆苷合成酶（strictosidine synthetase）的催化下結合裂環馬錢子苷（secologanin）合成異胡豆苷（strictosidine）。多種酶催化反應最終使異胡豆苷轉化成利血平[41]。

全合成

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雖然從蘿芙木中已可提取出高純的利血平，全合成生產也是可行的。1958年，伍德沃德成功地以十六步以上反應全合成利血平[15]，成為有機化學的一塊里程碑。由於其結構複雜，它已經成為經典化合物，並已成為眾多全合成反應的目標，一些替代的方案也不斷被發展出來[42][43][44]。1989年，利血平立體構象的全合成也被完成[45]。

參考文獻

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外部連結

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